恩替卡韋對慢性乙型肝炎肝纖維化患者的療效及對MMP—9水平的影響

張文漢　左軍　何祖順　張凱

【摘要】 目的：探討恩替卡韋對慢性乙型肝炎（CHB）肝纖維化患者的療效及對基質金屬蛋白酶（MMP-9）水平的影響。方法：選取2014年10月-2016年10月期間于本院就診的慢性乙型肝炎肝纖維化患者74例為研究對象。采用隨機數字分組法將其分為對照組和觀察組，每組各37例。對照組給予降酶、抗肝纖維化、抗HBV病毒及免疫抑制等常規治療，觀察組在對照組基礎上給予恩替卡韋進行治療，觀察兩組患者治療后肝纖維化指標、肝功能及MMP-9等變化情況，HbsAg、HBV-DNA轉陰率以及ALT復常率情況。結果：觀察組治療后總有效率91.89%；對照組總有效率72.97%，觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前透明質酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ膠原（C-Ⅳ）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后各指標均有明顯改善（P<0.05），觀察組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、ALT、MMP-9水平明顯低于對照組（P<0.05）。兩組患者治療后HbsAg轉陰率比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組治療后HBV-DNA轉陰率及ALT復常率明顯高于對照組（P<0.05）。結論：恩替卡韋可有效改善CHB肝纖維化患者肝纖維化指標及肝功能狀況、降低MMP-9水平、提高HBV-DNA轉陰率及ALT復常率，臨床療效顯著，值得推廣應用。

【關鍵詞】 恩替卡韋； 慢性乙型肝炎； 肝纖維化； MMP-9； 臨床療效

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Entecavir on the liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and the effect on the level of MMP-9.Method：74 patients with chronic hepatitis B fibrosis in our hospital from October 2014 to October 2016 were selected as the subjects.They were divided into the control group and the observation group by the random digital grouping method，37 cases in each group.The control group was given routine treatment，such as reducing Enzyme，anti liver fibrosis，anti HBV virus and immunosuppression.The observation group was treated with Entecavir on the basis of the control group.The changes of liver fibrosis index， liver function and MMP-9，HbsAg，HBV-DNA negative rate and ALT recurrence rate were observed in two groups after treatment.Result：The total effective rate of the observation group was 91.89%，the total effective rate of the control group was 72.97%，the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.Before treatment，compared the levels of patients HA，LN，PC-Ⅲ，C-IV，ALT，AST，TBIL，ALB and MMP-9 of two groups showed no significant difference（P>0.05）；the indexes were significantly improved after treatment（P<0.05）；the levels of HA，LN，PC-Ⅲ，C-IV，ALT，MMP-9 in observation group after treatment significantly lower than the control group（P<0.05）.The two groups of patients after treatment HbsAg negative rate showed no significant difference（P>0.05）；the observation group after treatment HBV-DNA negative rate and the recovery rate of ALT were significantly higher than the control group（P<0.05）.Conclusion：Entecavir can effectively improve liver fibrosis index and liver function， reduce MMP-9

level， improve HBV-DNA negative rate and ALT recurrence rate in patients with CHB liver fibrosis，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Entecavir； Chronic hepatitis B； Liver fibrosis； MMP-9； Clinical efficacy

First-authors address：Suizhou Zengdu Hospital，Suizhou 441300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.008

慢性乙型肝炎（CHB）是由HBV病毒所引起的一種全球性、流行性以及危害性極大慢性疾病，據報道顯示，我國HBV患者的患病率達到1/12，近年來有顯著上升的趨勢，已對人們的身體健康安全造成了嚴重威脅[1-2]。肝纖維化是CHB患者肝硬化過程的必經之路，如何預防肝硬化及逆轉肝纖維化已成為目前臨床研究的熱點和重點[3]。MMP-9是基質金屬蛋白酶家族（MMPs）中重要的一員，其與肝纖維化進展有著密切的關系[4]。本研究主要探討恩替卡韋對CHB肝纖維化患者的療效及對MMP-9水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年10月-2016年10月期間于本院就診的CHB肝纖維化患者74例為研究對象。納入標準：臨床確診符合肝纖維化的診斷標準[5]；HBV感染者，HbsAg陽性，HBV-DNA檢查>107 copies/mL，組織檢查有肝炎病變，血清ALT>80 U/L，或血清ALB降低，或血清TBIL持續升高；纖維化指標：HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ四項檢查中至少2項以上異常；本研究經院倫理會批準同意，患者均知情并簽署同意書。排除標準：非CHB肝炎引起的肝纖維化、藥物禁忌、妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將納入的74例患者分為對照組和觀察組，每組各37例。

1.2 方法 所有患者均給予降酶、抗肝纖維化、抗HBV病毒及免疫抑制等常規治療。對照組同時給予安絡化纖丸（森隆藥業有限公司，國藥準字Z20010098，規格：6 g/袋），口服，6 g/次，2次/d。扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字Z20020073，規格0.3 g×60 s），口服，1.5 g/次，

3次/d，療程為12個月。觀察組在對照組基礎上給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規格：0.5 mg×7 s），空腹或飯前2 h口服，1次/d，0.5 mg/次，療程為12個月，治療1個療程后對臨床療效進行評價。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者治療前及1個療程后：（1）HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ等肝纖維化指標變化情況；（2）ALT、AST、TBIL、ALB等肝功能指標及MMP-9等變化情況；（3）HbsAg及HBV-DNA轉陰率、ALT復常率情況。

1.4 療效評價 參照《慢性乙型肝炎防治指南》中肝臟組織纖維化Metavir評分系統，將肝臟纖維化程度分為，F0期：無纖維化；F1期：匯管區纖維性擴大，但無纖維間隔形成；F2期：匯管區纖維性擴大，少數纖維間隔形成；F3期：多數纖維間隔形成，但無硬化結節；F4期：肝硬化[5]。患者治療后肝臟纖維化分級下降2級及以上為顯效，下降1級為有效，無變化為無效。總有效=顯效+有效。

1.5 檢測方法 采用放射免疫法對HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ進行檢測，采用邁瑞Mindray- BS-180型全自動生化儀對ALT、AST、TBIL、ALB進行檢測，血清HBV-DNA進行采用斑點雜交法檢測，采用ELISA法對血清MMP-9進行檢測，乙肝五項采用美國HACH電化學分析儀進行分析檢測，本次所有試劑及試劑盒均來自默沙克生物。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以例（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組中男20例、女17例；年齡20～52歲，平均（46.67±7.64）歲；病程3～17年，平均（7.46±3.42）年；Child-Pugh分級：A級15例，B級22例。觀察組中男21例，女16例；年齡20～51歲，平均（46.24±7.12）歲；病程3～16年，平均（7.23±3.37）年；Child-Pugh分級：A級14例，B級23例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具可比性。

2.2 兩組患者臨床療效情況 觀察組治療后顯效19例，有效15例，總有效34例（91.89%）；對照組顯效10例，有效17例，總有效27例（72.97%），觀察組總有效率明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（字2=4.753，P=0.032）。

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標變化情況 兩組患者治療前HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ均較治療前顯著降低（P<0.05）；觀察組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.4 兩組治療前后肝功能指標及MMP-9水平變化情況 兩組患者治療前肝功能指標及MMP-9水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后AST、ALT、TBIL及MMP-9水平均顯著降低，ALB水平顯著升高（P<0.05）；觀察組治療后ALT及MMP-9水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.5 兩組患者HbsAg、HBV-DNA轉陰率及ALT復常情況比較 兩組患者治療1個療程后HbsAg轉陰率比較無顯著差異（P>0.05）；觀察組患者治療1個療程后HBV-DNA轉陰率及ALT復常率明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

CHB肝纖維化是由HBV病毒引起肝臟細胞外基質代謝失衡，導致肝臟內結締組織異常增生的一種病理生理過程，是CHB患者肝硬化過程的必經階段。研究表明，任何一種肝臟損傷的修復和愈合的過程均會出現肝纖維化的過程，如果損傷因素久而不能去除，纖維化過程長期持續就會發展成肝硬化[6-8]。臨床報道顯示，臨床由肝硬化造成的死亡率非常高，已嚴重威脅到人們的生命健康安全[9]。肝臟組織活檢作為肝纖維化診斷的金標準，但因其自身的局限性而不能被臨床廣泛應用，而HA、LV以及PC-Ⅲ等血清指標已被臨床證實與肝纖維化程度密切相關[10-12]。因此，可利用血清肝纖維化指標及腹部超聲等對患者進行診斷，并同時進行相應治療對扭轉肝纖維化向肝硬化的進展過程具有重要意義。

MMP-9作為MMPs中重要的一員，是由肝臟枯否氏細胞分泌的一種蛋白酶原，廣泛存在于肝細胞及肝竇細胞的胞質內，對維持肝臟細胞外基質的降解和重塑的動態平衡具有重要作用，MMP-9與肝纖維化進展密切相關[13-14]。正常情況下，細胞外基質的降解和生成處于一種平衡的狀態下，MMPs是維持這種平衡的重要因素，當負責降解調節功能的MMPs因子活性受到抑制時，細胞外基質的降解減少，生成增加，動態平衡被打破，導致細胞外基質過度沉積，進而造成肝纖維化的發生或加重[15-16]。而MMP-9被激活后形成O型膠原酶，通過降解過多的細胞外基質（如：HA、LV、PC-Ⅲ等），使細胞外基質處于一種平衡狀態，進而阻止肝纖維化的進展[17-18]。目前，恩替卡韋是國際上公認的抗HBV主要藥物，已在CHB患者的臨床治療中得到廣泛應用并取得良好的臨床療效[20]。本研究結果顯示，兩組患者治療后肝纖維化、肝功能指標及MMP-9均明顯改善，但觀察組各指標因子的改善情況以及HBV-DNA轉陰率、ALT復常率及臨床療效均明顯優于對照組（P<0.05）。

綜上所述，恩替卡韋可顯著降低CHB肝纖維化患者肝纖維化指標及MMP-9水平、改善肝功能狀況、提高HBV-DNA轉陰率及ALT復常率，臨床療效顯著。

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（收稿日期：2018-02-01） （本文編輯：周亞杰）