子癇前期病因學研究進展

魏風云　王悅華　魏晨　郭紅宇

【摘要】 子癇前期是妊娠常見并發癥，是導致全球孕產婦和圍生兒發病率及病死率增高的主要原因，其發病機制仍未闡明，但已形成了多種學說，如胎盤淺著床學說、遺傳學說、免疫學說。現就目前研究進展的熱點做一綜述，為相關的研究學者和臨床醫生提供參考。

【關鍵詞】 子癇前期； 病因學

【Abstract】 Pre-eclampsia is a relatively common complication of pregnancy and the main cause of the higher incidence of global maternal and perinatal infants morbidity and mortality.The pathogenesis of preeclampsia has not been clarified，but many theories have been formed， such as placental shallow implantation，genetics，immunology.A summary of the hot spots of current research progress could provide a reference for the relevant scholars and clinicians.

【Key words】 Pre-eclampsia； Etiology

First-authors address：The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.039

子癇前期（Pre-eclampsia，PE）是妊娠婦女特有的嚴重并發癥。PE常發生在妊娠20周后，以高血壓、蛋白尿和水腫為主要癥狀，伴或不伴有多器官的損害。同時，可導致胎兒宮內生長發育遲緩，嚴重時可導致圍生兒死亡。隨著我國二胎政策的放開，高齡孕婦數量增加，子癇前期發病率有明顯升高。研究子癇前期發生的機制，尋找有效的預防子癇前期的方法，對于防治高危妊娠具有重要意義。

PE的臨床癥狀也可能在分娩后發生，在5～15年后，患者及其子女患PE、心血管并發癥和死于腦血管病的風險增大[1]。根據PE的嚴重程度可分為輕度子癇前期和重度子癇前期，輕度子癇前期的診斷標準為：收縮壓>140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓>90 mm Hg，尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機尿蛋白≥30 mg/dL；重度子癇前期的診斷標準為：收縮壓>160 mm Hg或舒張壓>110 mm Hg，尿蛋白≥2.0 g/24 h。按照時間分類，以34周為界分為早發型子癇前期和晚發型子癇前期[2]，發病越早，危害越大，其預后也越差。流行學資料顯示，患子癇前期的患者組在妊娠后心腦血管疾病的患病率明顯高于正常妊娠組。其中，早發型子癇前期主要通過影響胎盤造成母體和胎兒的改變，被稱為“胎盤源性”疾病，而晚發型子癇前期主要影響母體健康狀態，造成母體多器官損害，被稱為“母源性”疾病。國外也有學者以32周為界區分早發型子癇前期和晚發型子癇前期。

關于子癇前期的研究很多，但都還未能解釋其明確病因和發病機制。其危險因素也較多，包括妊娠年齡、妊娠次數、妊娠前患有血管疾病、腎病、糖脂代謝異常、超重、APS、SLE、風濕免疫性疾病、既往子癇前期病史、營養不良、維生素D缺乏、母體精神狀態和環境氣候等[3-4]。另外，妊娠期間吸煙雖然會增加胎盤早剝和前置胎盤風險，但會降低子癇前期的風險[5]。近來，有研究學者提出，當機體對妊娠誘發的交感神經過度興奮不能很好代償時，也會誘發子癇前期[6]。關于PE的基因研究也越來越多，不同的基因在妊娠期婦女胎盤組織中有不同程度的表達。其中，BMPR2、高甲基化SIM2基因可能與PE的發生發展呈正相關[7-8]。GATAD1的表達與子癇前期的發生發展呈負相關[9]。同時，通過對子癇前期的發病機理的研究，發現其生理過程與自然流產之間存在許多相似之處，有研究報告表明自然流產與子癇前期患者攜帶者相同的易感基因有關。

子癇前期可導致母體血管內皮細胞功能障礙、子宮螺旋動脈重鑄不良和胎盤淺著床，從而影響母體和胎兒的健康狀態。在此過程中，預先存在于母體的有助于胎盤物質釋放的炎癥因子、抗血管生成因子進入母體循環。這些物質可直接或間接地對終末器官（包括腎臟、肝臟和大腦）的內皮細胞造成損害，產生活性氧，促進細胞因子的釋放，在已受損的內皮細胞處形成血栓，造成器官損害[11]。

1 血管內皮功能障礙

血管內皮功能的障礙不僅可以造成胎盤螺旋動脈重鑄不足，還會影響腎小球血管內皮的增生，造成循環系統損害，引起腎功能不全、腎功能衰竭甚至全身彌漫性血管內凝血（DIC）。關于PE患者在妊娠后患心腦血管疾病的風險問題，有動物實驗模型實驗表明，PE會引起血管生理的變化，從而增強對血管的損傷[10]。亦有研究表明，子癇前期患者的一些胎盤因素（抗血管生成因子、微粒、游離核酸等）會被釋放血液中，損害血管內皮細胞的分泌能力和血管平滑肌細胞的收縮和舒張反應[11]。

1.1 血管內皮生長因子與子癇前期

1.1.1 血管生長因子 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種參與血管生長的二聚糖蛋白，在mRNA的剪切下，可有不同的長度。它與存在于血管內皮細胞上的VEGF家族受體血管內皮細胞的酪氨酸酶受體（Flt-1，VEGFR-1）和KDR（VEGFR-2）結合。VEGF主要作用于VEGFR-2以影響內皮細胞。其次，在血管生長因子的作用下，內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）可遷移到損傷部位，分化為成熟的內皮細胞，修復損傷血管。有學者指出，在PE患者體內EPCs的數量和功能發生異常，受炎癥因子影響，EPCs增殖、遷移和分化的能力減弱，補充和修復受損內皮細胞的功能相應減弱，可影響PE的發生、發展[12]。提示孕婦體內VEGF的水平降低，會影響子宮螺旋動脈的重鑄，進而造成子癇前期。

胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）屬于VEGF家族，由合體滋養層細胞合成，與位于滋養層細胞和血管內皮的生長因子受體結合，促進血管生成，同時還能通過抑制滋養細胞的凋亡，保護胎盤[13]。其本身對正常機體的生長發育不產生作用，但能促進機體在病理狀態下的血管增生，促進內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞的增生。近年來，隨著腫瘤血管生成抑制劑的研究越來越多，PLGF成為腫瘤治療的新靶點，抗PLGF抗體可以抑制腫瘤血管的增生和腫瘤的轉移，并不損傷正常組織。正常妊娠期間，胎盤釋放大量的PLGF，其水平從妊娠早期開始升高，妊娠15周后開始大幅增高，在妊娠后期（28周后）開始下降，因此，PLGF在診斷早發型子癇前期時的敏感性和特異性較高。同時，有學者提出猜想，血清中的PLGF和胎盤中的PLGF對子癇前期的發生有各自的作用途徑，并且彼此相關。目前，PIGF與其他指標的聯合應用檢測子癇前期是當前的研究熱門，于2016年有人就550多名妊娠期為24～37周的婦女進行了一項前瞻性研究，指出血清中PLGF與sFlt的比值低于38的妊娠期女性患PE的可能性明顯增大[14]。同年，有學者對PLGF和子宮螺旋動脈搏動指數（PI）聯合預測早發型子癇前期做了統計分析，結果顯示，PLGF聯合PI的靈敏度為86.7%，特異度為86.2%，其靈敏度和特異度較好，可作為臨床上的參考指標[15]。

1.1.2 抗血管生長因子 抗血管生長因子由胎盤進入母體的循環系統，影響血管的正常功能。可溶性的血管內皮生長因子受體（sFlt-1或sVEGFR-1）可以通過阻止內皮細胞形成和抑制血管擴張作用來抑制VEGF和PLGF活性。有動物實驗表明大鼠體內過量的sFlt-1可以誘發類似子癇前期的臨床表現。2015年，Szalai[16]等通過研究子癇前期的小鼠模型，表明sFlt-1-e15a是子癇前期終端通路的中樞，可誘導妊娠綜合征。同時，早發型子癇前期孕婦在孕周晚期時的血清sFlt-1水平的變化和晚發型子癇前期孕婦相比更加明顯，提示了早發型子癇前期和晚發型子癇前期的發病機制可能不同。可溶性CD105淋巴細胞抗原（soluble endoglin，sEng）是PE患者胎盤中的另一種抗血管生長因子。sEng同sFlt-1一樣可誘導PE和肝功能障礙，限制胎兒生長，造成神經系統異常。嚴重子癇前期的患者體內的sEng比正常女性水平高出4倍。有學者認為，在PE患者體內，sEng與sFlt-1同時增加，根據它們在體內的功能和代謝途徑，可認為它們之間存在協同作用，但還需進一步的研究來證明。

1.2 血管損傷和保護因素與子癇前期 引起血管內皮損傷的因素眾多，比如低密度脂蛋白（LDL）、氧自由基、內皮微顆粒、同型半胱氨酸主要通過減少血管舒張因子（NO、PGI）的生成和增加血管緊張素的生成，促進血管的收縮、血栓的形成和平滑肌細胞的增殖以及內皮細胞的炎性反應。

1.2.1 脂代謝紊亂 胎兒的正常生長需要脂肪酸，此時，母體內的血脂升高。很多研究報告均指出子癇前期患者體內出現的脂代謝紊亂可能參與了子癇前期的發生發展。凝集素樣低密度脂蛋白受體（LOX）可能通過誘導滋養細胞凋亡來參與子癇前期的發生。有研究指出了被oxLDL激活的LOX-1和隨之生成的過氧亞硝酸可以破壞血腦屏障，導致癲癇和其他神經系統癥狀出現。oxLDL、LOX-1和過氧亞硝基陰離子水平的檢測或可成為早發型子癇前期的預測指標[17]。FABP4作為一種脂肪細胞因子，表達于多種細胞，可調控脂類生成、降解和參與細胞內脂肪酸的轉運與代謝。子癇前期患者體內的FABP4的表達增加，增強脂肪酸的轉運，可改善由胎盤功能不足導致的胎兒營養不良和生長遲緩，但會引發母體的炎癥紊亂和動脈粥樣硬化等。

1.2.2 雌激素 妊娠期間，雌激素主要由胎盤產生，同時母體和胎兒的雄激素前體也可轉化為雌激素。雌激素的異常產生可在PE癥狀中起作用，雌激素能夠通過抑制一氧化氮合成酶的分解，促進NO的合成，減小RAAS系統的活性，使血管舒張。2013年，有研究結果表明子癇前期的特征是雌激素的異常合成、代謝，其異常代謝產物很可能與血管功能的改變有關[18]。多數情況下，雄激素與雌激素的作用相拮抗。2015年，有研究發現，雄激素水平升高的孕婦在妊娠早期和妊娠中期患子癇前期的可能性更大[19]。高雄激素水平可被認為是子癇前期的早期風險標志物，可能參與子癇前期的發生。

1.2.3 血栓和子癇前期 由于血管內皮的損害，PE患者體內血流動力學發生改變，易形成血栓，嚴重時可發生DIC。Roberge等[20]在研究中發現在妊娠16周后開始服用小劑量阿司匹林對輕度、重度子癇前期的患者和胎兒有影響，并指出早期應用阿司匹林預防子癇前期和胎兒生長受限的效果與劑量效應有關。

2 免疫因素與子癇前期

妊娠可看作是同種異體移植，妊娠時母體胎盤免疫耐受增強。當母體與胎兒之間的免疫平衡失調，異體的胚胎抗原就會被排斥，嚴重影響妊娠的過程和結果。PE可被分為兩個階段。第一階段，早期滋養細胞侵入和螺旋動脈重塑不足，胎盤血供相應不足。滋養細胞浸潤能力的不足可能是由滋養層細胞人類白細胞抗原-C（HLA-C）分子之間的相互作用、蛻膜自然殺傷細胞（NK）的異常作用、免疫調節細胞因子和生長因子的異常生成導致的。第二個階段是母體綜合征，其特征是全身炎性反應綜合征。胎盤因氧化應激可導致脫落凋亡或壞死細胞碎片進入母體循環。正常妊娠時，母體主要以Th2細胞免疫耐受為主，而在PE患者則是以Th1細胞免疫排斥為主。有學者就T細胞進行研究，發現在PE患者的臍血中，Th1/Th2和Th17/Treg的比例改變，容易形成炎癥反應[21]。提示在PE的預防和治療上，應該重視對炎癥反應的預防和控制。Panda等[22]學者就PE的流行病學研究和動物模型研究指出，免疫系統的過度激活在PE的發展中起關鍵作用。成熟的樹突狀細胞（DC）具有很強的抗原提呈能力，參與免疫清除，而未成熟的DC的抗原提呈能力較弱，參與免疫耐受。他們通過評估了30例PE患者和30例孕齡匹配的健康妊娠期女性的原發性樹突狀細胞的Toll受體的表達，發現從PE患者血清中成熟樹突狀細胞明顯增多，指出PE患者體內增高的成熟樹突狀細胞水平促進了炎癥反應的發生。這一免疫耐受的過程同自然流產的過程相似，有研究報告顯示子癇前期與自然流產和免疫性疾病有著共同的易感基因，如HLA-G、STAT4等。Pabalan等[23]通過分析子癇前期和正常妊娠組的HLA-G基因多態性的表達得出結論，HLA-G14b I/D與PE之間有明顯相關性。STAT基因rs10181656位點G等位基因是SLE等免疫性疾病的易感基因，李銀廣等[24]通過對比228例子癇前期患者與179例正常孕婦的STAT4基因rs10181656C/G位點的基因頻率發現，STAT4基因rs1018165位點的多態性確實與子癇前期相關。

3 對子癇前期研究的展望

國外已有學者將PE診斷為綜合征，而不是單一的疾病[25]。PE的一系列的病理生理變化相互影響，其主要變化和次要變化還不確定，因此在探究子癇前期的病因和發病機制的過程中，需要建立新的思維方式。動物模型作為研究疾病的一個途徑，在近年來的研究中運用地越來越多，但誘導PE相關癥狀的動物模型的研究的進展仍有待觀察。隨著生化技術的發展，越來越多的基因相關性的研究報告出現，但因為基因的多態性和交叉作用，為明確子癇前期的遺傳特性，尚需較多的研究樣本和時間。臨床研究者應將患者視作獨立的個體，盡可能多的測量正常孕婦妊娠期和PE患者患病前后的相關指標，整理和分析健康孕婦和各型子癇前期的差異。同時，還需要大量的研究對象和偏倚更小的研究方法來分析子癇前期。我國子癇前期患者多卻分散，全國各地、各級醫院應當聯合起來，按照嚴格的診斷標準記錄患者信息，不能為增加病歷數而放寬診斷標準，如此，才能更準確地推進子癇前期的研究進展。

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（收稿日期：2018-05-08） （本文編輯：李瑩瑩）