禽類卵泡抗苗勒管激素研究現(xiàn)狀與展望

潘愛鑾 卓桂梅 申杰 蒲躍進 吳艷 皮勁松 孫靜 梁振華 張昊 杜金平

摘要：簡要介紹了禽類生殖生理與卵泡發(fā)育特性，概述了抗苗勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）的特點、檢測方法，綜述了禽類AMH研究進展，提出了AMH在禽類繁殖潛能評估上的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：禽類；卵泡；抗苗勒管激素；繁殖潛能

中圖分類號：S814.1 文獻標識碼：A

文章編號：0439-8114（2018）16-0009-05

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.16.002 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標識碼（OSID）：

The Research Status and Prospect of Anti-Mullerian Hormone in Poultry Follicle

PAN Ai-luan1，ZHUO Gui-mei2，SHEN Jie1，PU Yue-jin1，WU Yan1，PI Jin-song1，

SUN Jing1，LIANG Zheng-hua1，ZHANG Hao1，DU Jin-ping1

（1.Institute of Animal Husbandry and Vetervinary，Hubei Academy of Agricultural Science/Hubei Innovation Center of

Agricultural Science and Technology/ Hubei Key Lab of Animal Embryo Technology and Molecular Breeding，Wuhan 430064，China；

2.Animal Husbandry & Veterinary and Fishery Bureau of Baoting County in Hainan Province，Baoting 572300，Hainan，China）

Abstract： The poultry reproductive physiology and follicular features were briefly introduced； the resistance and test method of anti-Mullerian hormone （AMH） were summarized. And then the AMH research progress of poultry was reviewed. The AMH in poultry breeding potential assessment on the application prospect was put forward.

Key words： poultry； follicular； anti-Mullerian hormone； reproductive potential

抗苗勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）又稱苗勒管抑制物質(zhì)（Mullerian inhibitory substance，MIS），因其在哺乳動物雄性胎兒的發(fā)育過程中，具有引起苗勒管退化的重要作用而得名。最初對其的研究重點在于對胚胎發(fā)育及性別分化的作用，近年來其與卵巢功能的關(guān)系逐漸成為研究的熱點[1]。AMH是反映人類卵巢健康和預(yù)測卵巢儲備功能的可靠標志物，在監(jiān)測卵泡生長狀態(tài)等方面具有重要的應(yīng)用價值[2-4]。現(xiàn)在隨著AMH在預(yù)測人卵巢儲備功能方面研究的不斷深入，AMH在畜禽中的作用也逐漸受到關(guān)注。關(guān)于禽類AMH的研究報道雖然不多，但已引起人們的重視。為此，對近年來禽類卵泡AMH的研究進展進行綜述，旨在為促進AMH在禽類繁殖中的深入研究和應(yīng)用提供參考。

1 禽類生殖生理與卵泡發(fā)育特性

1.1 禽類生殖生理特性

與哺乳動物相比，禽類在生殖解剖學(xué)構(gòu)造和生理學(xué)機能等方面具有其特異性。主要表現(xiàn)在雌禽生殖器官由卵巢和輸卵管組成[5]，成年雌禽僅左側(cè)的卵巢和輸卵管發(fā)育正常，而右側(cè)的卵巢和輸卵管在胚胎孵化中后期及個體早期生長過程里就停止發(fā)育，并逐漸退化[6]；禽類卵巢外觀似一串葡萄，通過系膜韌帶懸于腹腔的背壁上，含有不同發(fā)育階段的許多卵泡，是卵生動物；在一定的時間內(nèi)，卵巢上的卵泡可以連續(xù)發(fā)育、成熟并排卵，但排卵后沒有黃體形成，因而也沒有哺乳動物那樣的規(guī)律發(fā)情周期；禽類的卵子較大，雌禽受精卵在體內(nèi)發(fā)育時期所需要的營養(yǎng)物質(zhì)由輸卵管分泌供給，隨后以蛋的形式出現(xiàn)；受精蛋在體外保存，在條件適宜時，受精蛋可孵化發(fā)育為胚胎，孵化出雛用時短，沒有妊娠期，胚胎發(fā)育所需營養(yǎng)主要由受精蛋的蛋黃供應(yīng)，而非依賴于母體供應(yīng)[7]。

1.2 禽類卵泡的發(fā)育特性

禽類卵巢分為皮質(zhì)部和髓質(zhì)部，皮質(zhì)部含有各級卵泡，包括原始卵泡、生長卵泡（包括初級卵泡、次級卵泡）和成熟卵泡[8]；髓質(zhì)部主要是結(jié)締組織，具有眾多的血管、神經(jīng)和平滑肌[9]。每一個卵泡包含一個卵子及其周圍的卵泡細胞，呈球狀，卵泡細胞中的顆粒細胞（Granulosa cell，GC）和膜細胞（Theca cell，TC）對卵泡發(fā)育以及卵子的成熟、營養(yǎng)物質(zhì)積累起到至關(guān)重要的作用[10]。

在出雛后不久，雌禽卵巢中的卵子開始被體細胞包圍，形成原始卵泡；禽類性成熟時，部分原始卵泡經(jīng)初始募集被激活，并發(fā)育為生長卵泡（包含初級卵泡和次級卵泡），根據(jù)直徑大小可將生長卵泡分為三類，其中小白卵泡（Small white follicle，SWF）直徑小于1 mm，大白卵泡（Large white follicle，LWF）直徑為2～4 mm，小黃卵泡（Small yellow follicle，SYF）直徑5～10 mm，大部分生長卵泡會在發(fā)育過程中閉鎖[11，12]。在排卵期，每天有一個大體積的SYF被選擇并發(fā)育成為排卵前卵泡，且從大到小依次排序[13]，卵巢所含有的體積最大的5～6個成熟卵泡伸向腹腔，從大到小依次用F1、F2、F3…表示，被稱為等級卵泡，并依次排卵[14，15]。初級卵泡埋在皮質(zhì)內(nèi)，位于皮質(zhì)淺層，體積較小，由毛細血管包圍其外，卵母細胞周圍僅有一層顆粒細胞及基膜包繞，無卵泡膜；次級卵泡中的顆粒細胞增殖至2～3層，基膜外的結(jié)締組織分化形成卵泡膜；成熟卵泡不是位于卵巢皮質(zhì)內(nèi)，而是完全突出于卵巢組織表面，并逐漸被卵巢上皮包圍，僅通過結(jié)締組織形成的卵泡柄與卵巢相連[16]。成熟的卵泡內(nèi)無卵泡腔，也沒有卵泡液，只在卵泡膜中分布有大量的毛細血管。即將排卵的卵泡有一條幾乎沒有血管的灰色破裂線，排卵時，卵子自卵泡膜上的破裂線排出，排卵后，卵泡膜的破裂線很整齊，邊緣光滑，沒有組織撕裂現(xiàn)象，破裂的卵泡膜很快皺縮成一薄腔空囊附著在卵巢上，約10 d后縮成一遺痕，卵泡結(jié)構(gòu)很快退化，不形成黃體，不具備規(guī)律的發(fā)情周期，無月經(jīng)[8]。初生母雛卵巢中大約有48萬個卵子，經(jīng)卵泡選擇后，只有數(shù)百個卵子能夠發(fā)育成熟并排卵[17]。在產(chǎn)蛋期，禽類卵巢中總有陸續(xù)成熟、大小不等的卵泡存在，成熟卵泡按大小等級排列，逐一排卵[18]。禽類的成熟卵母細胞（俗稱卵黃或蛋黃）營養(yǎng)物質(zhì)豐富，含有約51%的水分、33%的類脂物和16%的蛋白質(zhì)，是禽類胚胎發(fā)育的主要營養(yǎng)源[19]。

2 AMH特點

2.1 AMH的結(jié)構(gòu)

AMH是由兩個相同的約70 kD的單體亞基經(jīng)二硫鍵連接為糖蛋白的二聚體，是分子量為140 kD的糖蛋白激素[20]。人類AMH基因位于第19號染色體短臂上，長度為2.4～2.8 kb，包含5個外顯子，編碼560個氨基酸殘基蛋白質(zhì)前體[21]。家雞祖先紅色原雞的AMH基因位于第28號染色體，長度為4 024 bp，包含5個外顯子，AMH蛋白含有644個氨基酸殘基[22]。

2.2 AMH的特性

人類醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血清AMH水平具有相對變異性與相對穩(wěn)定性。相對變異性指育齡期女性血清AMH水平隨著年齡增長而逐漸下降。女性出生時血清AMH水平最低，幼年期后逐漸升高，青春期后血清AMH水平會進入到平臺期，并一直維持到25周歲，25周歲后血清AMH水平與年齡呈負相關(guān)，隨年齡增長，AMH水平逐漸降低[23]。另外，AMH水平有種族差異，相同年齡段的東南亞黃種女性的AMH值比白種女性低，表明AMH水平與遺傳背景有關(guān)[24]。相對穩(wěn)定性是指月經(jīng)周期內(nèi)和周期間的AMH水平相對穩(wěn)定，主要表現(xiàn)為血清AMH水平不受下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸分泌的促性腺激素、外源性促性腺激素類似物、避孕藥等的影響[25]，在整個月經(jīng)周期無明顯波動[26]，相對于卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平等傳統(tǒng)的評價女性卵巢功能的“生殖激素六項”指標而言，AMH在檢測者月經(jīng)周期中保持恒定，血清AMH的水平不會隨著性腺激素的波動而變化，表明AMH更能精確地評估卵巢儲備能力[27]，這是目前預(yù)測卵巢儲備功能最好的血清標記物質(zhì)[25，28]，也是外周血可以檢測到的卵泡最早產(chǎn)生的物質(zhì)[1]。不過有少數(shù)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)期內(nèi)或經(jīng)期間的AMH水平會發(fā)生小幅波動，但不影響其臨床測量意義[29]。

另外，對奶牛的研究表明，血漿AMH濃度可數(shù)月保持不變[30]，每頭牛的AMH含量存在一個自身的循環(huán)特點，AMH測量值的有效期至少1年[31]。

2.3 AMH的功能

AMH在卵泡發(fā)育過程中，主要調(diào)控卵泡的募集和優(yōu)勢卵泡選擇過程，AMH只在性腺產(chǎn)生，在卵巢生長卵泡的顆粒細胞中表達，僅表達于健康卵泡，在閉鎖卵泡中不表達[32]，能防止原始卵泡池過早耗盡、維持卵巢儲備功能，并保持卵泡募集、生長發(fā)育及閉鎖的動態(tài)平衡[33，34]。

在哺乳動物的胚胎發(fā)育過程中，胎兒可生長出兩對生殖管道，一對是中腎管（The ghvbmesonephric），也稱沃爾夫管（Wolffian ducts），其將分化為雄性生殖器官中的輸精管、附睪、精囊；另一對是副中腎管（The paramesonephric），也稱苗勒氏管（Mullerian ducts），其將分化為雌性生殖器官的輸卵管、子宮、陰道上部。因此，對于正常雄性、雌性個體來說，胎兒中只能有其中一對生殖管繼續(xù)發(fā)育，而另一對則必須退化[35]。1947年，法國科學(xué)家Alfred Jost發(fā)現(xiàn)，AMH是由睪丸未成熟的支持細胞分泌，具有抑制雄性胚胎苗勒氏管發(fā)育、誘導(dǎo)苗勒氏管退化的作用，可促使中腎管演變成雄性生殖系統(tǒng)[36，37]。當(dāng)缺乏AMH時，苗勒氏管則分化、發(fā)育成為子宮、輸卵管和陰道上部[38]。

AMH由初級卵泡產(chǎn)生，通過旁分泌抑制原始卵泡進入生長卵泡池，從而調(diào)控卵泡的起始募集。對AMH轉(zhuǎn)基因小鼠的觀測結(jié)果表明，AMH可能抑制原始卵泡的啟動，導(dǎo)致生長卵泡減少[39]。女性有腔卵泡中AMH表達量最高；隨著卵泡的生長，AMH表達逐漸下降，這有利于對優(yōu)勢卵泡的選擇[40]。

2.4 AMH分泌規(guī)律

醫(yī)學(xué)研究表明，對于雄性，AMH最早是由5周的胚胎睪丸內(nèi)的支持細胞合成；而對于雌性，AMH最早是由妊娠36周的胚胎卵巢內(nèi)的卵泡顆粒細胞合成[41，42]；女性出生時，血清內(nèi)幾乎檢測不到AMH[43]；出生后幾周血清AMH濃度開始緩慢上升；青春期女性體內(nèi)的AMH 濃度保持相對的穩(wěn)定，處于平臺期[44]；青春期晚期，女性血清AMH濃度達到高峰，并在整個生育年齡持續(xù)存在，但隨著年齡的增長，濃度逐漸下降，絕經(jīng)后又無法檢測到[45]，AMH主要由未受FSH刺激的“小卵泡”產(chǎn)生[46]。生殖晚期女性血清AMH濃度與原始卵泡的數(shù)量呈顯著正相關(guān)[47]，但是研究者在生殖早期的小鼠上發(fā)現(xiàn)，原始卵泡數(shù)量下降而血清AMH濃度卻相對穩(wěn)定[48]，表明血清AMH濃度與原始卵泡數(shù)量間的正相關(guān)關(guān)系可能僅局限于生殖晚期。

在雞卵泡中，AMH在直徑為1 mm的卵泡里表達量最高；在3～5 mm的卵泡里表達量有所降低；在6～8 mm的卵泡里表達量差異不顯著，但顯著低于前述小卵泡；在9 mm以上的成熟卵泡里幾乎無表達[49]。但是在豬卵泡里觀測不同大小直徑的卵泡AMH濃度后，并未發(fā)現(xiàn)顯著差異，其原因尚不明了[50]。

3 AMH檢測方法

AMH檢測技術(shù)的發(fā)展日新月異，已經(jīng)從早期的免疫細胞化學(xué)分析及放射免疫分析技術(shù)（Radioimmunoassay，RIA）到酶聯(lián)免疫吸附測定技術(shù)（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），再到目前的全自動AMH檢測技術(shù)。

AMH技術(shù)最早可追溯到1982年，那時Tran等[51]利用RIA技術(shù)檢測了AMH在牛塞爾托利氏細胞中的定位，該技術(shù)側(cè)重于AMH在動物組織中的定位、功能及含量分析，但無法應(yīng)用于臨床診斷[52]。此后，AMH ELISA檢測技術(shù)經(jīng)歷了第一代和第二代的發(fā)展歷程；為滿足AMH的臨床檢測需求，1990年Hudson等[53]率先建立了AMH ELISA檢測方法；而后，Immunotech（IOT）與Diagnostic Systems Laboratories（DSL）分別推出了商品化ELISA檢測試劑盒，即第一代ELISA檢測試劑盒。由于這兩種試劑盒的檢測標準不一樣，因而其檢測結(jié)果差異較大，而且易受樣品儲存等因素影響，穩(wěn)定性較差。為了獲得統(tǒng)一的AMH檢測標準，Beckman-Coulter（美國貝克曼庫爾特有限公司）整合了這兩個商品化ELISA檢測試劑盒，Ansh Labs先后推出了超靈敏的AMH ELISA檢測試劑盒與pico AMH ELISA檢測試劑盒，建立了第二代ELISA檢測技術(shù)[54]，該技術(shù)規(guī)避了樣品及操作者的影響，檢測閾值廣，靈敏度高，結(jié)果可靠，但不同試劑盒各具優(yōu)缺點[55]。現(xiàn)代AMH檢測技術(shù)是2014年由羅氏診斷推出的全自動AMH檢測技術(shù)——Elecsys？誖AMH檢測系統(tǒng)，隨后，Beckman-Coulter也推出了全自動的AMH檢測技術(shù)——Access AMH檢測系統(tǒng)，采用目前全球最先進的免疫標記分析技術(shù)——電化學(xué)發(fā)光免疫法（Electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）[56]檢測人血清AMH濃度，其精密度高、準確度好，具有良好的線性測定范圍值[57]，為AMH提供了更準確、靈敏、快速、方便的檢測方法并應(yīng)用于臨床檢驗[58]；并且人類醫(yī)學(xué)上的AMH檢測技術(shù)發(fā)展能為畜禽AMH檢測技術(shù)的研發(fā)提供重要借鑒。

4 禽類AMH研究進展

1996年，Eusebe等[59]克隆了雞的AMH基因，并分析了其基因結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)AMH基因的一般結(jié)構(gòu)，認為從轉(zhuǎn)錄起始到聚腺苷酸化位點以及蛋白質(zhì)的主要特征在雞與哺乳動物之間是保守的。

有關(guān)AMH基因在禽類卵泡發(fā)育中的功能研究起步相對較晚。2008年，Johnson等[49]首次檢測了產(chǎn)蛋雞不同等級卵泡中顆粒細胞AMH基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)AMH基因的mRNA表達量隨著卵泡的發(fā)育逐漸降低，AMH主要由小卵泡的顆粒細胞表達，與哺乳動物的表達模式相一致，表明AMH基因的生物學(xué)功能方面具有高度保守性；認為營養(yǎng)因素不能直接影響AMH的表達量，AMH抗體能抑制顆粒細胞增殖，AMH可通過自分泌或旁分泌促進顆粒細胞增殖，過量的AMH會抑制最佳的卵泡選擇。

Wojtusik等[60]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能參與母雞AMH的表達調(diào)控，影響卵泡的選擇。

Luke等[61]對雞AMH基因進行了過表達研究，發(fā)現(xiàn)AMH基因過表達會破壞性腺性分化，阻斷性激素的合成，導(dǎo)致性器官分化不明顯，而體重卻表現(xiàn)為與遺傳性別相匹配。

Shen等[62]采用全基因組關(guān)聯(lián)分析方法（GWAS）篩選了影響雞卵泡數(shù)的候選基因，發(fā)現(xiàn)了AMH在雞卵泡發(fā)育中的關(guān)鍵作用，認為AMH是預(yù)測小黃卵泡的一個極好的候選基因，AMH基因變異可作為小黃卵泡發(fā)育的預(yù)后生物標志物。

陳蓉等[63]采用定量PCR技術(shù)檢測了連城白鴨不同等級卵泡中AMH等基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)AMH基因的表達量隨著卵泡的發(fā)育而逐漸降低，認為在鴨等級前卵泡中，AMH基因的高表達量有助于維持顆粒細胞未分化的狀態(tài)，抑制原始卵泡的初始募集，進而維持卵泡的發(fā)育潛能。

可見，禽類AMH激素的基礎(chǔ)研究取得了顯著進展。AMH作為目前最好的卵巢儲備功能標志物質(zhì)，已在畜牧業(yè)中得到了很好應(yīng)用。薛建華等[64]研究發(fā)現(xiàn)，可以通過檢測AMH含量，篩選卵巢儲備功能好的母牛用于超數(shù)排卵，以預(yù)測牛胚胎生產(chǎn)潛力，從而選擇高產(chǎn)胚胎供體牛提高胚胎生產(chǎn)效率、降低胚胎生產(chǎn)成本。Lahoz等[65]研究了母羊血漿AMH含量，發(fā)現(xiàn)97 pg/mL的AMH濃度是一個最佳的分界值，血漿AMH濃度≥97 pg/mL的母羊生產(chǎn)能力比AMH<97 pg/mL的高34.8%，認為依據(jù)個體血漿AMH水平來選擇有更大生產(chǎn)潛力的母羊留種在生產(chǎn)實踐中可能成為一種簡便、快捷、低成本的選種方法。但是，AMH在禽類繁殖中的應(yīng)用研究卻鮮見報道，需要迎頭趕上。

5 禽類AMH應(yīng)用前景展望

醫(yī)學(xué)研究表明，AMH 在評價女性卵巢功能方面有著重要的價值，是目前預(yù)測卵巢儲備功能最好的血清標記物[66]，有望成為準確評價婦女卵巢功能的可靠指標，在臨床的應(yīng)用具有很大的發(fā)展空間[67，68]。目前，AMH醫(yī)學(xué)臨床檢測技術(shù)迅猛發(fā)展，但國內(nèi)AMH商品化檢測系統(tǒng)發(fā)展較為落后，普及率極低，檢測價格昂貴，制約了AMH檢測技術(shù)的應(yīng)用推廣。借鑒國外AMH檢測技術(shù)的發(fā)展及其優(yōu)勢，嘗試建立快速、穩(wěn)定、準確、靈敏的AMH檢測系統(tǒng)，降低AMH檢測費用，將有助于推動國內(nèi)AMH的深入研究和檢測技術(shù)推廣[69]。AMH作為評價卵巢儲備功能的重要指標，科技工作者對畜禽AMH的研究也取得了重要進展，但在種畜禽生產(chǎn)中還沒有被廣泛應(yīng)用。因此，通過深入研究禽類血液AMH與卵巢儲備能力之間的關(guān)系，探明通過禽類血液AMH水平預(yù)測繁殖潛能的方法，研發(fā)實用性強、域值廣泛、易操作的種禽AMH快速檢測技術(shù)產(chǎn)品，將有助于實現(xiàn)對高產(chǎn)種禽的早期標記輔助選擇，從而選留高繁殖力的種禽，提高種禽養(yǎng)殖效益。可以預(yù)見，隨著人們對AMH在禽類繁殖領(lǐng)域中的深入研究及其檢測技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，AMH將在種禽生產(chǎn)應(yīng)用中發(fā)揮出重要作用。

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