高血壓患者尿微量白蛋白肌酐比值與中心動(dòng)脈壓的相關(guān)性

周艷 徐新娟 張俊仕 劉海明 梁曉慧

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心高血壓科（烏魯木齊 830054）

腎臟是高血壓的重要靶器官，微量白蛋白尿是高血壓引起慢性腎臟損害的早期改變，也是反映血管內(nèi)皮功能異常的早期指標(biāo)[1-2]，研究已經(jīng)證實(shí)微量白蛋白尿是心血管疾病和心血管疾病相關(guān)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。近年來，對(duì)于尿蛋白的檢測(cè)有了新的監(jiān)測(cè)手段及方法，尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）的測(cè)定成為其中之一，能夠準(zhǔn)確的提前預(yù)知24 h尿，并且和全天尿蛋白檢驗(yàn)有著可靠的相關(guān)性。

隨著血壓的上升，尿微量白蛋白也隨之出現(xiàn)，血壓成為了蛋白尿陽性的重要決定因素。而隨著中心動(dòng)脈壓的升高，高血壓出現(xiàn)靶器官損害也與之俱增，與外周動(dòng)脈壓比較，中心動(dòng)脈壓能夠更為精確的體現(xiàn)血壓及血管性能，更好的體現(xiàn)出二者的真正狀態(tài)。中心動(dòng)脈壓（CSP）和反射波增強(qiáng)指數(shù)（AIX）是重要的中心血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，在評(píng)估動(dòng)脈系統(tǒng)僵硬程度方面，兩者被認(rèn)為是最常用的，為心血管末期事件更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)[4-7]。但目前臨床上有關(guān)于中心動(dòng)脈壓及其相關(guān)指標(biāo)和ACR相關(guān)性研究少見，本研究意為分析中心動(dòng)脈壓相關(guān)指標(biāo)與ACR的相關(guān)性，有助于早期發(fā)現(xiàn)高血壓腎損害，并進(jìn)行及時(shí)、有效的干預(yù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例收集采集了2012年1月至2016年12月在我院心臟中心高血壓科住院的患者，患者病歷資料齊全，全部確定診斷為原發(fā)性高血壓，共673例。根據(jù)測(cè)定的ACR分成兩個(gè)組，其中ACR正常組共485例，男286例，女199例，平均年齡（51.35±12.85）歲。ACR異常組188例，男104例，女84例，平均年齡（51.47±13.76）歲。回顧性分析原發(fā)性高血壓患者臨床資料，收集673例患者尿生化九項(xiàng)，尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）是由尿微量白蛋白（microalbuminuria，mALB）比尿肌酐（urine creatinine，NCR）而得出。

1.2 研究對(duì)象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)《2010年中國高血壓防治指南》來確診高血壓，對(duì)其的診斷標(biāo)準(zhǔn)及危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)：3次非同日血壓測(cè)量，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓 ≥ 90 mmHg。（2）在我院住院且病歷資料完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、血液系統(tǒng)疾病、瓣膜病、先天性心臟病者。（2）有繼發(fā)性高血壓、感染性疾病、腎臟系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病者。（3）有泌尿道炎癥、痛風(fēng)者。

1.3 方法

1.3.1 一般資料的檢測(cè)方法清晨空腹抽血，測(cè)定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creati?nine，SCr）、血清胱抑素C等。所有的血液樣本都送至新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心采用Beckman Coulter儀器進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 ACR的檢測(cè)方法收集患者24 h尿液，用免疫比濁法測(cè)定ACR。ACR＜30 mg/g定義為正常，ACR≥30 mg/g定義為異常。

1.3.3 中心血流動(dòng)力學(xué)測(cè)量方法采用Sphygmocor脈搏波分析系統(tǒng)。患者平躺于檢查床，右上肢外旋外展，與軀體成45°，將傳感器的探頭放在右手橈動(dòng)脈搏動(dòng)最強(qiáng)處，CAP分析軟件實(shí)時(shí)記錄一連續(xù)至少10 s均勻一致的橈動(dòng)脈脈搏波形。由電腦軟件將波形轉(zhuǎn)換成中心動(dòng)脈壓力波形，經(jīng)軟件計(jì)算得出中心血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：CSP、CDP、CPP、AP、AIX。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)性分類，去除資料不全或者有缺陷的。統(tǒng)計(jì)軟件用的是SPSS 19.0版本，對(duì)整好的數(shù)據(jù)做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以表示，對(duì)計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，若為正態(tài)分布則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布則采用兩樣本Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。采用皮爾森線性相關(guān)及多元線性回歸分析多種因素對(duì)ACR的影響，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常組和異常組一般臨床資料比較兩組的收縮壓、舒張壓、脈壓差、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、總膽固醇（TC）、載脂蛋白B水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組在性別、年齡、BMI、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白（LDL?C）、載脂蛋白A1、肌酐、尿素氮、血清胱抑素C方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較結(jié)果Tab.1 Comparison of baseline clinical data in the two groups

2.2 中心動(dòng)脈壓相關(guān)指標(biāo)在ACR正常組及異常組間的比較兩組患者AIX差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACR異常組高血壓患者CSP、CDP、CPP、AP水平均明顯高于ACR正常組（表2）。提示隨著ACR水平增加，高血壓患者上述中心動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行性升高。

表2 中心動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)在不同ACR分組間的比較分析Tab.2 Comparison of central arterial pressure in the two groups±s

指標(biāo)AIX CSP（mmHg）CDP（mmHg）CPP（mmHg）AP（mmHg）ACR正常組24.17±17.14 128.64±44.50 86.19±13.16 40.57±10.21 10.31±6.65 ACR異常組25.51±13.05 146.74±114.84 89.42±11.62 44.50±12.84 12.45±8.27 t值-0.667-2.630-2.067-3.091-2.586 P值0.505 0.009 0.039 0.002 0.010

2.3 ACR與中心動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析皮爾森相關(guān)性分析顯示，ACR與CSP呈正相關(guān)（r=0.290，P＜0.01）；ACR與CDP 呈正相關(guān)（r=0.078，P＜0.05）；ACR與CPP呈正相關(guān)（r=0.116，P＜0.01）；ACR與AP呈正相關(guān)（r=0.142，P＜0.01）；ACR與AIX呈正相關(guān)（r=0.075，P＜0.05）；提示中心動(dòng)脈壓相關(guān)指數(shù)與尿微量白蛋白肌酐比值有很好的相關(guān)性（表3）。

表3 中心動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)與ACR的相關(guān)性分析Tab.3 The correlation analysis between central arterial pressure and urinary albuminto?creatinine ratio

2.4 ACR與相關(guān)因素的多元逐步回歸分析以ACR為因變量，以AIX、CSP、CPP、CPP、AP、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、尿素氮為自變量進(jìn)行多元線性回歸。若P＜0.05則該變量被選入方程，若P≥0.10則該變量被剔除出方程。結(jié)果顯示CSP、AP、收縮壓是ACR的影響因素（表4）。

3 討論

歐洲高血壓指南在2013年更新版[8]提出亞臨床靶器官損害是高血壓患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，應(yīng)作為心血管總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要指標(biāo)。高血壓患者一旦發(fā)生心臟、血管和腎臟等靶器官損害，其未來心血管事件將顯著增加。因此，早期識(shí)別、干預(yù)高血壓患者亞臨床靶器官損害，對(duì)改善其預(yù)后意義重大。

表4 ACR與相關(guān)因素的多元逐步回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of ACR with correlative factors

高血壓所致的早期腎損害主要體現(xiàn)在兩方面:（1）是腎小管中的近曲小管的功能發(fā)生改變；（2）出現(xiàn)尿微量白蛋白，并且成為早期腎損害的特征性表現(xiàn)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，正常人體尿液中白蛋白的檢出率很低，而當(dāng)尿液中白蛋白含量增多時(shí)需考慮是否有腎小球慮過屏障的受損，血壓升高導(dǎo)致腎小球硬化，腎小球超濾過及腎小球基底膜功能受損，內(nèi)皮功能異常，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性增加及電荷屏障破壞，尿微量白蛋白排泄增加[10]。即便尿微量白蛋白和尿肌酐排出量會(huì)因?yàn)楦鞣N條件的變化有所不同，但在每個(gè)單獨(dú)人體中這兩者的比值仍能維持在恒定的范圍[11-12]，所以ACR水平增高已經(jīng)成為評(píng)估全身血管內(nèi)皮損傷的早期診斷指標(biāo)之一，ACR保持相對(duì)穩(wěn)定，可較為準(zhǔn)確的反映腎損傷的情況，是確診高血壓早期腎損害的一項(xiàng)敏感檢測(cè)方式。

中心動(dòng)脈壓能夠直接精準(zhǔn)地反映左心室、冠狀動(dòng)脈和腦血管的承擔(dān)能力，因此從本質(zhì)上說它與肱動(dòng)脈壓相比，對(duì)心血管疾病及其并發(fā)癥有更強(qiáng)的說服力。反射波是左室壓力負(fù)荷的構(gòu)成部分，是心臟壓力負(fù)荷的構(gòu)成之一，其對(duì)血壓升高的致病本質(zhì)為影響收縮壓。中心動(dòng)脈壓的升高，可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的血管硬化，使冠脈血管變窄和冠脈案件更容易產(chǎn)生。由此可見，中心動(dòng)脈壓與心腦血管病終點(diǎn)事件的關(guān)聯(lián)更為密切，在評(píng)估心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展方面亦優(yōu)于外周動(dòng)脈壓[13-14]。

有許多國內(nèi)外文獻(xiàn)表明無論是正常人還是高血壓人群，尿微量白蛋白水平與血壓水平的相關(guān)性分析呈顯著正相關(guān)，即尿微量白蛋白值的變化為血壓水平的危險(xiǎn)因素，并提出尿微量白蛋白尤其與脈壓及收縮壓有更顯著的正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示ACR除了與中心動(dòng)脈收縮壓（CSP）及脈壓（CPP）有顯著相關(guān)性外，與增強(qiáng)壓（AP）及反射波增強(qiáng)指數(shù)（AIX）也有相關(guān)性。本研究中通過皮爾森相關(guān)分析及Logistic回歸分析顯示ACR與AIX、CSP、CDP、CPP、AP均呈正相關(guān)，單因素研究顯示ACR異常組的入院收縮壓、入院舒張壓高于對(duì)照組；Logistic回歸分析顯示中心動(dòng)脈收縮壓與ACR的相關(guān)性比入院收縮壓更強(qiáng)。

有研究提出增強(qiáng)壓（AP）心血管疾病病死率、發(fā)病率及其他心血管事件相關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)AP與尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）呈正相關(guān)，當(dāng)AP升高時(shí)可引起尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）升高。這個(gè)過程發(fā)生的原理可能為AP在舒張期反方向傳播至主動(dòng)脈竇部，和從前往后傳的波形重疊起來，動(dòng)脈血管硬化情況下，反射波與前向壓力波在收縮期重合，導(dǎo)致CSP增大，進(jìn)而使AP增大，而CSP的增高及動(dòng)脈硬化進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球排出的尿微量白蛋白增多導(dǎo)致尿微量白蛋白肌酐比值的升高。

近年也有研究認(rèn)為動(dòng)脈結(jié)構(gòu)功能的異常與尿微量白蛋白密切相關(guān)[16-17]，能獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管疾病患病及死亡風(fēng)險(xiǎn)[18-20]。KOHARA等[21]發(fā)現(xiàn)，在一般人群中，微量白蛋白尿和動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。動(dòng)脈僵硬與微量白蛋白尿患者心血管疾病的病死率增加呈相關(guān)性[22]。本研究得出結(jié)論：在高血壓患者中，尿微量白蛋白肌酐比值的上升與中心動(dòng)脈壓及相關(guān)指標(biāo)密切相關(guān)。即高血壓患者亞臨床靶器官損害尿微量白蛋白水平的增加與大動(dòng)脈彈性下降密切相關(guān)。本項(xiàng)目研究者認(rèn)為，高血壓患者中心動(dòng)脈壓和反射波指數(shù)等數(shù)值的上升，可能是高血壓早期腎損害的危險(xiǎn)因素。大動(dòng)脈彈性下降是脈壓差增大的主要原因，而脈壓差增大可以損傷腎小球，因?yàn)槟I小球缺乏預(yù)防脈壓損傷的保護(hù)機(jī)制。

CUSPIDI等[23]研究發(fā)現(xiàn)：高血壓患者脈壓與嚴(yán)重的靶器官損害相關(guān)，除了有左心室肥厚、心腦血管疾病的發(fā)生，還有腎臟損害。郭舜奇等[24]研究發(fā)現(xiàn)：高血壓患者脈壓的變化可引起尿微量白蛋白排泌量的變化。本研究結(jié)果顯示：ACR與脈壓呈正相關(guān)，脈壓升高導(dǎo)致ACR升高的發(fā)生機(jī)制可能是：（1）隨著脈壓水平的上升，腎動(dòng)脈血管僵硬程度上升，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈的自我修復(fù)和調(diào)整功能受損，從而讓腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)及系膜區(qū)直接接受血壓的沖擊，使腎單位遭受異常濾過膜壓力和異常灌注的雙重打擊。（2）隨著脈壓水平的上升，血管的流速和整個(gè)血流動(dòng)力系統(tǒng)做功負(fù)擔(dān)加重，往前行進(jìn)的血流和回返的血液出現(xiàn)交叉，進(jìn)而讓腎單位損害又加重。（3）隨著脈壓水平的上升，血管收縮，腎的血供會(huì)下降，而機(jī)體為了讓腎臟恢復(fù)原來的工作，需使腎臟的出球小動(dòng)脈收縮，過度的收縮致使腎小球囊內(nèi)壓升高，出現(xiàn)因?yàn)楣嘧⑦^高造成的腎損害，無異于再次加重了腎小球的損害[25]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者中心動(dòng)脈壓相關(guān)指標(biāo)的增加與ACR水平升高顯著相關(guān)，中心動(dòng)脈壓及相關(guān)指標(biāo)的上升，可能會(huì)是高血壓患者早期腎臟損害的危險(xiǎn)因素。因此，聯(lián)合應(yīng)用ACR與無創(chuàng)中心動(dòng)脈壓相關(guān)指標(biāo)的測(cè)定有助于早期診斷高血壓患者腎功能損害，對(duì)腎臟靶器官損傷采取積極有效的干預(yù)措施提供依據(jù)。