含奧曲肽方案對(duì)出血性十二指腸球部潰瘍患者幽門螺桿菌根除的療效

程飛 甘廈 鄭麗 簡(jiǎn)捷

南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（南昌330008）

幽門螺桿菌（Hp）是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍和胃癌的主要致病因子，Hp感染已成為全球性的公共衛(wèi)生事件，在胃癌高發(fā)區(qū)人群中根除Hp預(yù)防胃癌存在的成本?效益比優(yōu)勢(shì)。奧曲肽是一人工合成的8肽生長(zhǎng)抑素類似物，被廣泛用于靜脈曲張性和非靜脈曲張性上消化道出血的治療，其不良反應(yīng)性少和安全性高；除有效的止血作用外，國(guó)外研究也表明[1?2]，奧曲肽對(duì)體內(nèi)外幽門螺桿菌亦有較強(qiáng)的抑制作用。本研究將奧曲肽四聯(lián)方案用于出血性十二指腸球部潰瘍（Du）患者的Hp根除治療，對(duì)其根除Hp的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院2014年1月至2016年12月期間，經(jīng)緊急胃鏡證實(shí)為十二指腸球部潰瘍伴出血的住院患者132例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃黏膜存在Hp感染；（2）DU直徑0.5～2 cm；（3）內(nèi)鏡下無(wú)活動(dòng)性出血，潰瘍Forrest分型為Ⅲ；（4）年齡18～70歲，男女性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）4周內(nèi)接受過(guò)NSAIDs、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑以及抗生素治療者；（2）凡合并嚴(yán)重肝、腎、心肺等器官功能障礙者；（3）對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏者；（4）有胃手術(shù)史者。終止標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而無(wú)法耐受者；（2）失訪 ；（3）DU再出血；（4）治療期間患者出現(xiàn)其他疾病干擾本試驗(yàn)者。

1.2 治療方法132例入選者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、鉍劑組及奧曲肽組。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組患者口服奧美拉唑（洛賽克20 mg，2次/d）、克拉霉素（克拉仙500 mg，2次/d）、阿莫西林（同達(dá)莫星1 g，2次/d）；鉍劑組、奧曲肽組分別在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組方案基礎(chǔ)上加上枸櫞酸鉍鉀（麗珠得樂(lè)220 mg，2次/d）、奧曲肽（善寧25 μg/h靜脈泵入3 d），14 d的療程治療后，繼續(xù)口服奧美拉唑20 mg，1次/d，持續(xù)4周。

1.3 H.pylori檢測(cè)采用14C呼氣試驗(yàn)和改良Giemsa染色法聯(lián)合檢測(cè)Hp，以排除出血所致的Hp假陰性結(jié)果，分別于治療前和治療結(jié)束后4周進(jìn)行[3]；兩項(xiàng)結(jié)果均陽(yáng)性確定為Hp感染，兩項(xiàng)結(jié)果陰性確定為Hp根除。

1.3.1 14C呼氣試驗(yàn)改良Giemsa染色胃鏡下各取2塊胃竇、胃體粘膜組織，切片脫蠟至水，用蒸餾水漂洗3次，加入Giemsa氏工作液（Giemsa貯存液與pH 7.0磷酸緩沖液按1∶4混合）50℃孵育30 min，1%醋酸分化，蒸餾水清洗，濾紙吸干，無(wú)水酒精脫水，常規(guī)透明、封固。

1.3.2 14C呼氣試驗(yàn)空腹或進(jìn)食2 h以后受試，用約20 mL飲用水送服尿素14C膠囊一粒后，靜坐15 min；取出集氣卡，囑受試者中等力度吹氣，當(dāng)CO2集氣卡內(nèi)指示劑由橙紅色變成黃色時(shí)停止吹氣，將集氣卡插入測(cè)量?jī)x器的測(cè)量室中，做樣品碳14C放射性（CPM）測(cè)定。Hp感染判斷值：陽(yáng)性為CPM≥50，陰性為CPM＜50。

1.4 潰瘍療效的判定標(biāo)準(zhǔn)愈合：胃鏡下潰瘍消失，伴或不伴周邊炎癥；有效：潰瘍大小縮小≥50%；無(wú)效：潰瘍縮小≤50%。

1.5 隨訪與臨床觀察：分別于患者口服藥物后第11、39天隨訪，觀察患者在治療期間的不良反應(yīng)、DU再出血情況，詳細(xì)記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間及癥狀。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，Hp根除率以意向性治療（ITT）分析和按方案（PP）分析表示，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料3組中各有1例失訪，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組和鉍劑組分別有2例、1例因DU再出血而退出試驗(yàn)，最終126例患者完成治療。各組患者的性別、年齡、病程（出血）、潰瘍直徑大小均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組患者的一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data in three groups ±s

表1 3組患者的一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data in three groups ±s

項(xiàng)目性別（男/女）年齡（歲）病程（h）潰瘍直徑（cm）標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組（n=44）23/21 46±5 9±3.5 1.0±0.3鉍劑組（n=42）27/15 43±7 10±5 1.1±0.3奧曲肽組（n=46）24/22 44±6 12±4.5 1.2±0.4

2.2 H.pylori根除率標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、鉍劑組、奧曲肽組分別有32例、37例、41例患者成功根除H.pylori，3組ITT根除率分別為72.7%、88.1%和89.1%，奧曲肽組和鉍劑組顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.403，P＝0.014；χ2＝4.724，P＝0.037），而奧曲肽組和鉍劑組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.057，P＝0.812）；3組PP根除率分別為 78.0%、92.5%和91.1%，奧曲肽組和鉍劑組顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.512，P＝0.018；χ2＝4.662，P＝0.035），奧曲肽組和鉍劑組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.063，P＝0.780）。見(jiàn)表2。

2.3 內(nèi)鏡下潰瘍愈合及再出血奧曲肽組、鉍劑組和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組分別有45例、40例、41例完成治療并復(fù)查胃鏡，內(nèi)鏡下結(jié)果顯示，奧曲肽組和鉍劑組的潰瘍愈合總有效率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組，差異有

統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.534，P＝0.018；χ2＝4.602，P＝0.038），奧曲肽組和鉍劑組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.626）。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組和鉍劑組共有3例出現(xiàn)再出血，均發(fā)生在口服藥物后2～3 d，此兩組患者的潰瘍?cè)俪鲅示哂趭W曲肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.872，P＝0.026；χ2＝4.938，P＝0.041），而標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組和鉍劑組間潰瘍?cè)俪鲅什町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.327），見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較3組患者不良反應(yīng)輕微，不影響患者服藥的依從性，均在停藥后3 d內(nèi)緩解。主要不良反應(yīng)為頭暈、口苦、乏力、惡心、腹脹、便秘。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組、鉍劑組、奧曲肽組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 6（14.6%）、8（20%）和 7（15.6%），鉍劑組顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組和奧曲肽組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.062，P＝0.722），后兩組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.058，P＝0.591），見(jiàn)表4。

表2 H.pylori根除率的比較Tab.2 Comparison of the Hp eradication rates in three groups

表3 內(nèi)鏡下DU愈合率及DU再出血率的比較Tab.3 Comparison of DU healing rates and rebleeding rates in three groups 例（%）

表4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較Tab.4 Comparison of side effect rate in three groups 例（%）

3 討論

Hp胃炎是一種感染性疾病，全球Hp平均感染率高達(dá)50%[4?5]，不同國(guó)家和地區(qū)存在差異，我國(guó)感染率最高可達(dá)83.4%，約15%～20%的感染者發(fā)生消化性潰瘍。消化性潰瘍是最重要的Hp根除適應(yīng)證，根除Hp可促進(jìn)潰瘍愈合，可顯著減少潰瘍復(fù)發(fā)和并發(fā)癥的發(fā)生[6]。2017年國(guó)內(nèi)第5次Hp處理共識(shí)已推薦鉍劑四聯(lián)療法作為一線的首選根除方案[7]。然而，鉍劑短期應(yīng)用安全性較高，因其具有潛在腎毒性，臨床應(yīng)用存在一定的局限性。近年來(lái)，國(guó)外不少學(xué)者仍在致力于不含鉍劑Hp根除方案的研究，序貫療法、伴同療法和混合療法均是被Maastricht V處理共識(shí)推薦的不含鉍劑根除方案，其療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法；目前這三種療法的根除療效尚存在爭(zhēng)議，韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明[8]，在克拉霉素耐藥率為17.9%的區(qū)域，10 d伴同療法（泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）的ITT和PP根除率分別為81.9%和93.4%，顯著優(yōu)于10 d含克拉霉素的序貫療法（ITT和PP分別為76.6%和84.8%）；而Maastricht V共識(shí)同時(shí)也指出，當(dāng)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率＞15%，伴同治療也難以獲得滿意的根除率；2011年國(guó)外學(xué)者HSU在序貫療法和伴同療法的基礎(chǔ)上首次提出了混合療法，最初的14 d方案即埃索美拉唑+阿莫西林7 d和埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑7 d，其根除率可高達(dá)97.4%；近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)有滿意根除率的研究表明[9]，14 d混合療法的根除率優(yōu)于含鉍劑的四聯(lián)方案，其根除率接近于HSU的研究結(jié)果。

奧曲肽是一種療效確切的止血藥物，被臨床上廣泛用于各種原因引起的靜脈曲張性和非靜脈曲張性上消化道出血，如食道胃底靜脈曲張破裂出血、消化性潰瘍、胃癌等。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染時(shí)胃竇黏膜和胃液中生長(zhǎng)抑素（SS）含量均下降，D細(xì)胞數(shù)目和SS的mRNA表達(dá)也減少，而根除Hp后這些指標(biāo)均可恢復(fù)，提示Hp感染與SS含量正相關(guān)性[10?11]。另有體外試驗(yàn)證實(shí)，以不同濃度的生長(zhǎng)抑素作用于培養(yǎng)的H.pylori，當(dāng)SS的濃度約為10?11mol/L時(shí)即能抑制Hp的增殖，此濃度亦為正常人胃液的SS濃度[11]。LADAS等[2]首次采用3 d奧曲肽四聯(lián)方案治療了26例Hp陽(yáng)性的消化性潰瘍的患者，8周時(shí)Hp根除率可達(dá)88.5%，4周時(shí)潰瘍愈合率為92.3%，且上腹痛均在2～12 d內(nèi)緩解，鑒于我國(guó)H.pylori復(fù)雜的耐藥現(xiàn)狀，該短療程奧曲肽四聯(lián)方案已難以達(dá)到滿意的根除效果。本研究以Hp感染率較高的十二指腸球部潰瘍的患者為研究對(duì)象，選擇14 d療程的奧曲肽四聯(lián)方案為觀察組，分別與含鉍劑組和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組進(jìn)行根除率的對(duì)照比較，結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組ITT根除率僅為72.7%，而奧曲肽組ITT和PP根除率分別為89.1%、91.1%，達(dá)到了Graham評(píng)級(jí)系統(tǒng)的B級(jí)水平，療效與含鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)，因此認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案加入奧曲肽能克服部分克拉霉素的耐藥性。關(guān)于延長(zhǎng)療程是否能提高四聯(lián)療法的Hp根除率目前尚無(wú)定論，薈萃分析顯示[12]，不含鉍劑方案的Hp根除療效存在時(shí)間依賴性，且5、7、10 d根除率隨著療程的延長(zhǎng)而增加，尤其對(duì)耐克拉霉素和（或）甲硝唑菌株更有效。根除Hp且使患者獲得癥狀改善，是評(píng)價(jià)根除療效的另一重要因素，本研究還顯示奧曲肽四聯(lián)方案能夠有效減少潰瘍?cè)俪鲅瑠W曲肽組無(wú)一例發(fā)生再出血，止血效果優(yōu)于鉍劑組和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組，在未完成治療的6例患者中，除3例失訪外，其余3例均因潰瘍出血而退出原方案。值得注意是，南昌地區(qū)亦屬于克拉霉素高耐藥區(qū)域，本研究未進(jìn)行Hp培養(yǎng)和抗生素耐藥性的檢測(cè)，可能會(huì)抵消奧曲肽方案根除Hp的部分療效。然而，H.pylori是否對(duì)奧曲肽存在耐藥，以及奧曲肽與PPI或抗生素是否存在協(xié)同作用尚不清楚，有待于后期研究進(jìn)一步明確。

關(guān)于Hp陽(yáng)性的出血性消化性潰瘍?nèi)绾芜x擇Hp根治的時(shí)機(jī)，我國(guó)上消化道出血診治指南建議，Hp根除治療應(yīng)在出血停止后盡早開(kāi)始；然而，此類出血患者多因消化性潰瘍病因未去除早期容易再次出血，這是導(dǎo)致鉍劑或不含鉍劑方案Hp根除治療中斷的原因之一，且口服鉍劑引起的黑便有時(shí)與潰瘍出血鑒別困難。本研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽四聯(lián)方案Hp根除率與鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)，不良反應(yīng)少，再出血率低，尤其適合于消化性潰瘍伴出血的住院患者。目前奧曲肽膠囊在美國(guó)已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，隨著其口服劑型的上市，該方案或可作為Hp根除的理想方案。此外，由于本研究病例選擇相對(duì)較少，該方案是否適用于其他地區(qū)，亟待大樣本的臨床研究驗(yàn)證。