胰島素智能微針經皮給藥技術應用研究

山東省青島市海慈醫療集團（266033）楊文婷 白小英 張偉

山東省青島市市立醫院（266071）石杰 楊一丁

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征[1]。通常糖尿病患者有兩種治療方式：即口服給藥和胰島素皮下注射。但均有一定程度的不足或副作用。臨床上急需新型治療方式來克服目前給藥缺陷。于是，一種新型的胰島素智能微針經皮給藥技術給我們帶來了希望。胰島素智能微針經皮給藥技術主要是由四個部分實現的：①經皮藥物釋放系統；②微電子機械系統；③微針經皮給藥技術；④微針技術。

1 經皮藥物釋放系統

經皮給藥系統[2]（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）或稱經皮治療系統（Trandermal Thrapeutic Systerms，TTS）是藥物通過皮膚吸收的一種方法，藥物經由皮膚吸收進入人體血液循環并達到有效血藥濃度、實現疾病治療或預防的一類制劑。

1.1 通過經皮給藥這種方式，可以避免肝臟的首過效應以及胃腸道的滅活，提高了生物的利用度，患者可以自主用藥，縮小了患者個體間及個體內的差異，較容易維持患者體內恒定的血藥濃度或藥理效應，增強了治療效果，減少副作用，同時也縮短了用藥的次數，延長作用時間，具有可以隨時終止給藥等優點。

1.2 經皮給藥也具有一些不足之處。主要由于皮膚的滲透性不大，要想達到理想的治療效果有一定的困難。另一方面釋放的劑量不夠，過于緩慢的釋放速度很難保證治療的效果[3]。為了能夠克服皮膚的障礙，增強它的滲透性，采取了各種各樣的措施來完善，目前研究表明：智能微針經皮給藥技術是滿足治療要求而對患者基本沒有損傷的方法之一。

2 微電子機械系統（Micro Electronic Mechanical System，MEMS）

微電子機械系統是一種必須同時考慮多種物理場混合作用的全新的研發領域。相對于以前傳統的機械技術，它們的尺寸更小，最大的也不會超過1cm，而它的厚度也會更薄[4]。比較常見的是微針陣列(Microneedle Array)。微針陣列是MEMS技術在醫學領域中的一個重要應用。它具有尺寸小、強度高、用料材質能夠達到生物兼容等特點，并且可以相對精確地控制刺入深度，減少了對皮膚的損傷，實現不會造成疼痛的目的。為患者提供了高效安全的醫療手段，更符合當今社會所追求的個性化治療的特點，同時也為醫學領域注入了新鮮的活力。從附表可以看出，微針陣列技術對藥物的理化性質幾乎沒有限制，也揭示了該技術在促進藥物經皮傳遞的潛在的應用前景[5]。

3 微針經皮給藥技術

它是一種運用微米級尺寸采用微針陣列作用于皮膚表面的技術，介于皮下注射與透皮貼劑之間的一種微侵襲經皮給藥方式。它能夠通過目前這些傳統儀器所不能達到的微小空間中，利用在皮膚角質層產生的微小孔道來幫助增加藥物的經皮吸收[6]。

3.1 胰島素智能微針經皮給藥 胰島素智能型給藥是指根據糖尿病患者體內血糖濃度的高低自動調節胰島素釋放量，使血糖水平始終保持在正常范圍，從而達到高效、長效、速效、毒副作用小、劑量低和使用方便等特點[7]。對于糖尿病的治療，目前利用微針注射胰島素已經有多個比較成功的案例，由此證實了胰島素智能型給藥—微針經皮給藥的可行性。

3.2 Martanto等[8]用微針對胰島素經皮給藥進行了體內研究，通過動物實驗表明，微針增加了胰島素的經皮滲透率，且快速穩定地降低了大鼠的血糖水平。貼針通過這種給藥方式與皮下注射0.05～0.5U的胰島素所降低的血糖水平能夠達到基本持平[9]。實驗證明，這種給藥方式既能夠讓大鼠的血糖水平快速且穩定有效地降低，又能顯著提高經皮對于胰島素的吸收，具有一舉兩得的效果。

3.3 Ito等[10]利用糊精能形成線狀的特性，將胰島素溶解于糊精、明膠的混合溶液中，再將含藥混合液噴灑在聚丙烯針尖上，干燥，得到質量為（0.59±0.01）mg、長度為（3.24±0.16）mm的微針。用糖尿病小鼠進行的實驗結果表明，胰島素能很快從微針上釋放，給藥1小時后小鼠體內血糖達到最低水平。胰島素的透皮速率具有明顯的劑量依賴性，與微針數量無關。微針給予2.5IU/kg的胰島素與靜脈注射1.0IU/kg胰島素后的降血糖程度基本持平。穩定性實驗表明，含胰島素的微針在一個月之內是穩定的。這項技術不需要任何特殊的設備，使用可生物降解材料制造微針物美價廉，提高了對人體的安全性。實驗表明，包衣微針也是一種可行的胰島素給藥方式。

附表 各種TDD技術對藥物理化性質的要求

3.4 Gupta等[11]利用空心微針作為胰島素的載體，對治療1型糖尿病成人患者的可行性進行研究。他們將胰島素裝載于針長分別為1、3.5和5mm的空心微針中，并測定志愿者給藥后體內胰島素傳遞的最小劑量。實驗結果表明：微針刺入皮膚最短長度為1mm。微針插入皮膚1mm，胰島素快速吸收且可有效地降低餐后血糖濃度。在飲食正常的條件下，微針可有效降低餐后血糖水平，受試者無疼痛感和不良反應報告。實驗證明空心微針也是胰島素有效給藥途徑。

4 微針技術

4.1 人體的皮膚分為三層組織：角質層、活性表皮層和真皮層。微針的針長度足以刺穿角質層但不會刺激到較深組織內的神經，所以沒有疼痛感[12]，并且它還可以連接微型泵或微型傳感器等進行持續而又精確的給藥，增強了皮膚對藥物尤其是大分子藥物的滲透性，而且使用方便。

4.2 微針的制作主要材料目前常采用金屬、硅、生物可降解聚合物等，主要用來克服在角質層的屏障。由于微針制作時需要有良好力學性能和生物相容性才能滿足其應用的安全性要求，所以微針的選材、結構設計及其相應的制備技術直接關系到微針的效能[13]。一般來說，硅材料應用廣泛但價格較昂貴，易碎且非生物相容；而金屬價廉強度好且生物相容，但可能會刺激皮膚；聚合物價格便宜、生物兼容而且可降解、處理簡單但機械性能不好。

4.3 微針的內部結構可以分為實心微針與空心微針[14]。從制造工藝上講，實心微針陣列的制造要比空心微針容易。實心微針可以增加皮膚的滲透性，表面可以承載藥物進入體內從而達到透皮給藥的目的，能促進大分子物質的經皮傳遞，可用于轉運蛋白質、多肽等；而空心微針適合于微量藥物、基因、蛋白質或疫苗等液體制劑的透皮注射，將空腔中的藥物等釋放到血液或細胞中。

4.4 微針目前可以歸納為四種方式給藥 ①利用實心或空心微針在皮膚上形成相應的孔洞，然后把藥貼敷在治療部位上，利用這種方法給藥的微針叫做貼針；②在實心微針表面包裹藥物后注射入病人體內，通過這種方式給藥的微針經常被稱為包衣微針；③將藥物包裹在能夠生物降解的聚合物微針中，然后將微針扎入病患皮膚給藥，運用這種給藥方式的微針為包裹藥物微針；④通過空心微針來微注射給藥，將這種微針稱之為微注射方式給藥微針。在目前的研究以及應用中，前兩種給藥方式更加成熟一些。

5 智能微針透皮給藥技術的前景與展望

5.1 研發成果 目前以色列NanoPass Technologies公司正采用微電子機械系統技術開發中空微針器具，用于無痛透皮釋藥和診斷。通過大鼠實驗發現，此釋藥器具適于釋放大分子藥物。由數組微針安裝在薄片上的該類產品有NanoSet（薄片與胰島素微型泵相結合，用于無痛釋胰島素）和NanoVat（薄片與藥物儲存相結合透皮釋放疫苗）。雖然目前國內研究有了一定進展，但離上臨床應用及產業化還有一段距離。

5.2 技術展望 微針開創者Prausnitz教授曾預測：未來五年之內微針所制備的藥物將會走進臨床[15]。微針透皮給藥技術必將在不久的將來發展越來越快，越來越成熟，成為一種防止疾病的利器。

糖尿病是最常見、危害性最廣泛的疾病，胰島素作為治療糖尿病的可靠藥物，利用智能化的胰島素微針透皮技術，防控糖尿病的變化，消除或減少并發癥的發生，都是我們未來的研究和努力方向。雖然微針技術的安全性需要進一步的證實，但是微針的使用顯著提高了藥物的透皮速率，為臨床的使用提供了巨大空間。我們相信：伴隨著研究的不斷深入，惠及糖尿病患者的新技術一定能讓生命充滿陽光。