右佐匹克隆口腔崩解片的制備及處方優化

李輝　羅紅梅　田清青　陳雙華　唐聞漢　宛玉祥

中圖分類號 R943；R971+.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0046-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.12

摘 要 目的：制備右佐匹克隆口腔崩解片，并優化其處方。方法：采用粉末直接壓片法制備右佐匹克隆口腔崩解片，以物料休止角、崩解時限、口感評價為指標，單因素試驗篩選處方中填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑種類或用量；以崩解時限為指標，正交試驗優化處方中填充劑比例、崩解劑用量、潤滑劑用量、矯味劑用量，并考察最優處方所制右佐匹克隆口腔崩解片的硬度和主成分含量。結果：最優處方中填充劑甘露醇-微晶纖維素質量比為1 ∶ 4、崩解劑交聯聚維酮用量為15%、潤滑劑硬脂酸鎂用量為1.0%、矯味劑甜菊苷用量為3.0%。所制3批右佐匹克隆口腔崩解片的表面光滑、口感微甜，崩解時限分別為（26.7±1.2）、（26.7±0.6）、（27.6±0.9） s，硬度分別為（3.59±0.19）、（3.49±0.18）、（3.27±0.16） kg，右佐匹克隆含量分別為（99.47±0.15）%、（99.53±0.05）%、（99.46±0.20）%，RSD均≤0.87%（n=3）。結論：所制右佐匹克隆口腔崩解片各項質量指標均符合口腔崩解片的要求。

關鍵詞 右佐匹克??；口腔崩解片；處方優化；正交試驗；崩解時限

ABSTRACT OBJECTIVE： To prepare Dexzopiclone orally disintegrating tablets （DODT）， and to optimize its formulation. METHODS： Direct powder compression method was used to prepare DODT. Using repose angle of material， disintegration time and taste evaluation as indexes， single factor test was used to screen the types or amount of bulking agent， disintegrating agent， glidant and flavoring agent； using disintegration time as index， orthogonal experiment was applied to optimize the proportion of bulking agent， the amount of disintegrating agent， glidant and flavoring agent. Then the hardness and main component contents of DODT prepared by optimal formulation were determined. RESULTS： The optimal formulation was as follows as the ratio of mannitol-MCC 1 ∶ 4， the amount of disintegrating agent PVPP was 15%， the amount of glidant magnesium stearate was 1.0%， the amount of flavoring agent stevia was 3.0%. Three batches of prepared DODT were smooth in surface and good in taste； their disintegration time were（26.7±1.2）， （26.7±0.6）， （27.6±0.9）s， hardness were （3.59±0.19）， （3.49±0.18）， （3.27±0.16） kg， and contents were （99.47±0.15）%，（99.53±0.05）%，（99.46±0.20）%， respectively （all RSDs≤0.87%，n=3）. CONCLUSIONS： Prepared DODT are all in line with the quality requirements of orally disintegrating tablets.

KEYWORDS Dexzopiclone； Orally disintegrating tablets； Formulation optimization； Orthogonal experiment； Disintegration time

右佐匹克?。―exzopiclone）是由美國Sepracor公司開發的一種快速短效非苯二氮 類鎮靜安眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構體[1]。其長期臨床試驗及應用結果顯示，右佐匹克隆療效確切，其通過特異性結合和激動γ-氨基丁酸（GABA）受體，從而發揮鎮靜催眠作用，且對GABA受體的親和力比佐匹克隆強50倍[2]，相比于佐匹克隆，具有療效強、毒性低等優勢。目前市場上右佐匹克隆為普通片劑，規格為3 mg/片，但由于其服用時需要吞咽，故不適合特殊人群吞服。口腔崩解片服用時無需吞咽，無需用水送服，并且在口腔中可迅速崩解，在食道中無滯留現象[3-5]，如果將右佐匹克隆制成口腔崩解片，可提高特殊人群，如老、幼和吞咽困難患者的依從性。由于口腔崩解片要求在口腔內迅速崩解分散，故其制備時需要添加的基質、輔料用量較大，因此活性藥物的劑量不能過大，因為片型過大也不利于患者服用。在制備口腔崩解片時，一般應選擇單劑量較小的藥物[6]，而右佐匹克隆的日服用劑量為3 mg，正好可滿足上述要求。因此，本研究設計制備了右佐匹克隆口腔崩解片，并以物料休止角、崩解時限、口感評價等為指標對處方進行篩選，以期為右佐匹克隆新劑型的開發提供參考。

1 材料

1.1 儀器

1260型高效液相色譜儀及其配套Chemstation B02版本工作站（美國Agilent公司）；JB20020-2004型花籃式壓片機（上海天和機械制藥有限公司）；KB-1口崩片崩解儀器（河南兄弟儀器設備有限公司）；YPJ-200A型片劑硬度計（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BP211D型電子天平（德國Sartorius公司）；KQ-250型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

右佐匹克隆原料藥（批號：SBJ2016032518，純度：≥95%）和右佐匹克隆對照品（批號：SBJ2016011620，純度：≥98%）均由京森貝伽生物科技有限公司提供；交聯聚維酮（PVPP）（博愛新開源制藥股份有限公司，藥用級）；微晶纖維素（MCC，深圳優普惠藥品有限公司，藥用級）；乳糖、交聯羧甲纖維素鈉（CCMS-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；硬脂酸鎂（湖州市菱湖新望化學有限公司，藥用級）；阿司帕坦（天津市光復精細化工研究所）；甘露醇（廣州市道明化學有限公司，型號：200SD）；甜菊苷（南京澤朗醫藥科技有限公司）；甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結果

2.1 右佐匹克隆口腔崩解片的制備

根據預試驗確定基本處方，按照制備1 000片的量進行配料，分別稱取適量的右佐匹克隆原料藥、MCC、甘露醇、PVPP、甜菊苷，按照等量遞加法進行均勻混合，過30目篩網，加入硬脂酸鎂，混合均勻，采用粉末直接壓片法，以直徑為8 mm的淺弧形沖壓片，規格為每片100.0 mg（含右佐匹克隆3.0 mg）。

2.2 崩解時限的測定

按照2015年版《中國藥典》（四部）口崩片的崩解時限檢查法[7]要求進行測定。

2.3 休止角的測定

參考文獻[8]相關方法，采用固定漏斗法測定口腔崩解片的物料休止角。將漏斗垂直立于表面皿（半徑為r）中心，底端距離表面皿2～3 cm，封住漏斗口，然后向漏斗中加滿物料，打開漏斗口，待物料溢出表面皿后，測定表面皿檐口邊距離堆尖高度（h），計算休止角α=arctan（h/r）。

2.4 單因素試驗篩選處方

初步設計右佐匹克隆口腔崩解片中填充劑約為75%，崩解劑約為10%，采用單因素試驗篩選處方。

2.4.1 填充劑 在參考文獻[9]的基礎上，保持其他輔料用量不變的情況下，按“2.1”項下方法制備右佐匹克隆口腔崩解片，考察不同填充劑[MCC、甘露醇、乳糖、甘露醇-MCC（1 ∶ 3）]對物料休止角和崩解時限的影響。結果顯示，以甘露醇-MCC（1 ∶ 3）為填充劑時物料休止角最小、粉末的流動相最好，所制右佐匹克隆口腔崩解片的崩解時限最短。單因素試驗結果見圖1。

2.4.2 崩解劑 在參考文獻[10]的基礎上，保持其他輔料用量不變的情況下，按“2.1”項下方法制備右佐匹克隆口腔崩解片，考察不同崩解劑（CCMS-Na、PVPP、L-HPC）對物料休止角和崩解時限的影響。結果顯示，以PVPP為崩解劑時物料休止角最小、粉末的流動相最好，所制的右佐匹克隆口腔崩解片的崩解時限最短。單因素試驗結果見圖1。

2.4.3 矯味劑 右佐匹克隆味苦，為提高患者的依從性，以微甜為目標口感篩選矯味劑。保持其他輔料用量不變的情況下，每片加入2%矯味劑（甜菊苷、阿司帕坦），按“2.1”項下方法制備右佐匹克隆口腔崩解片。選擇6例健康志愿者（男女各半），用水清潔口腔，口腔崩解片置于舌面，不飲水，不咀嚼，允許舌適當上下運動，評價所制口腔崩解片的口感，試驗重復6次。口感評價結果顯示，以阿司帕坦為矯味劑所制口腔崩解片口感微苦，以甜菊苷為矯味劑所制口腔崩解片口感微甜。因此，選擇甜菊苷為矯味劑。再考察不同用量（片質量的1%、2%、3%、4%、5%）甜菊苷所制口腔崩解片的口感，結果顯示，口感依次為苦、微苦、微甜、甜、過甜，故選擇甜菊苷用量為片質量的3%～4%。

2.4.4 潤滑劑 保持其他輔料用量不變的情況下，按“2.1”項下方法制備右佐匹克隆口腔崩解片，考察不同用量（片質量的0.5%、1.0%、1.5%、2.0%）潤滑劑硬脂酸鎂所制口腔崩解片的崩解時限。結果顯示，崩解時限依次為15、23、27、30、41 s，表明硬脂酸鎂用量增加，口腔崩解片的崩解時限延長，而用量為0.5%時壓片出現黏沖，故硬脂酸鎂用量為1.0%～2.0%。

2.5 正交試驗優化處方

根據單因素考察結果，固定處方中主藥量為右佐匹克隆3 g，填充劑為甘露醇和MCC，崩解劑為PVPP，潤滑劑為硬脂酸鎂，矯味劑為甜菊苷。采用4因素3水平設計L9（34）正交試驗，以崩解時限（重復2次取平均值）為指標，以甘露醇-MCC質量比（A）、PVPP用量（B，%）、甜菊苷用量（C，%）、硬脂酸鎂用量（D，%）為因素，優化處方。因素與水平見表1，正交試驗設計與結果見表2，方差分析結果見表3。

由表2和表3結果顯示，影響崩解時限的因素關系是B>A>D>C，其中，矯味劑甜菊苷對崩解時限影響不顯著（P>0.05），甘露醇-MCC質量比和PVPP、硬脂酸鎂用量對崩解時限有顯著影響（P<0.05）。綜合考慮，最優處方為A3B3C1D1，即甘露醇-MCC質量比為1 ∶ 4，PVPP為15%，甜菊苷為3.0%，硬脂酸鎂為1.0%。

2.6 右佐匹克隆的含量測定

參考文獻[11]建立右佐匹克隆口腔崩解片中右佐匹克隆的含量測定方法。色譜柱為Zorbax SB-C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m），流動相為乙腈-磷酸鹽溶液（8.1 g/L的十二烷基硫酸鈉溶液和1.6 g/L的磷酸二氫鈉溶液，加入磷酸溶液調節pH至4.0）=38 ∶ 62（V/V），檢測波長為303 nm，流速為1 mL/min，柱溫為30 ℃，進樣量為10 μL。該色譜條件下，右佐匹克隆口腔崩解片的輔料成分對右佐匹克隆峰測定無干擾；以峰面積（A）對右佐匹克隆質量濃度（c）進行線性回歸方程為A=12 438.4c+19.9（r=0.999 6，n=5），線性范圍為20～400 μg/mL；精密度試驗中峰面積的RSD=0.31%（n=6）；8 h穩定性試驗中峰面積的RSD=0.20%（n=6）；重復性試驗中含量的RSD=1.46%（n=6）；加樣回收率試驗的平均回收率為99.6%，RSD=1.46%（n=6）。

2.7 驗證試驗

按最優處方和“2.1”項下方法制備3批右佐匹克隆口腔崩解片，評價其外觀、口感、片重差異、硬度、崩解時限和主藥含量，結果見表4。

3 討論

3.1 制備方法

口腔崩解片常用的制備方法有粉末直接壓片法、冷凍干燥法、濕法制粒壓片法、噴霧干燥法、模制法等，從制備方法的難易程度來看，直接壓片法具有工藝簡單、生產方便、成本低、易于控制產品質量的優勢?？紤]到生產成本和制備工藝，本文首選粉末直接壓片法制備右佐匹克隆口腔崩解片，但該法對處方中物料的流動性、成形性、潤滑性要求較高，因此，在處方篩選過程中，本文將處方物料的休止角和片劑的崩解時限作為基本評價指標。

3.2 輔料的篩選

甘露醇與MCC按一定比例合用作為填充劑，一方面兩者在適宜的配比下，既可以使物料具有較好的流動性、可壓性，另一方面兩者各有優良性能，甘露醇因溶解時吸熱，有甜味，對口腔有清涼舒服感，可提高患者依從性；MCC為短棒狀或粉末狀多孔顆粒，具有良好的黏合性、成形性，但注意不要加大MCC用量，其因可致成品有砂礫感[12]。口腔崩解片為固體速釋制劑，美國FDA規定其崩解時限為30 s內[13]，國家食品藥品監督管理總局要求其崩解時限為60 s內[7]，因此篩選合適的崩解劑是制備口腔崩解片的關鍵。筆者比較了CCMS-Na、PVPP、L-HPC 3種崩解劑，觀察到CCMS-Na吸水膨脹后會形成膠團，導致崩解緩慢，相對于L-HPC，PVPP吸水后迅速溶脹，崩解快，因此本試驗選擇PVPP作為崩解劑。在保證良好口感前提下，矯味劑甜菊苷在試驗范圍內的用量對口腔崩解片的崩解時限無顯著影響，從節約成本的角度出發，用量選擇片質量的3%。而潤滑劑硬脂酸鎂的用量可直接影響口腔崩解片的崩解時限，隨著硬脂酸鎂用量增加，口腔崩解片的崩解時限延長。

本研究初步確定了右佐匹克隆口腔崩解片的最優處方，即甘露醇-MCC質量比為1 ∶ 4（占片質量78%），PVPP占片質量15%、甜菊苷占片質量3.0%、硬脂酸鎂占片質量1.0%，主藥右佐匹克隆占片質量3.0%。經檢測，本研究通過粉末直接壓片法所制右佐匹克隆口腔崩解片符合相關質量要求，表明本處方科學合理、工藝簡單、質量可控，適合于工業生產，具有潛在的應用前景。

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（收稿日期：2017-08-11 修回日期：2017-10-30）

（編輯：鄒麗娟）