依折麥布聯合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效及對缺血修飾性白蛋白含量的影響

代云峰　曹春姚　任明　李斌　趙雪松　賈翠英　張迎春

中圖分類號 R714.252 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0102-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.26

摘 要 目的：探討依折麥布聯合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效及對外周血缺血修飾性白蛋白（IMA）含量的影響。方法：采用隨機數字表法將我院2016年1月-2017年1月收治的82例急性冠脈綜合征患者隨機分配到觀察組與對照組，每組41例，所有患者均給予他汀類及硝酸甘油等藥物進行一般治療。對照組患者另每日口服依折麥布片10 mg，每日1次；觀察組患者在對照組基礎上再靜脈滴注鹽酸替羅非班氯化鈉注射液5 mg，每日1次，均連續給藥15 d。評價兩組患者臨床療效，比較治療前和末次給藥后兩組患者硝酸甘油用量、心絞痛發作持續時間與發作頻率、左心功能指標[每搏輸出量（SV）、心臟左室舒張內徑（LVDD）、每分輸出量（CO）、射血分數（LVEF）]，檢測治療前和第1天給藥后3、6、9、12、15 h患者外周血IMA的含量，治療期間密切觀察兩組患者出現的不良反應。結果：觀察組總有效率為92.7%，明顯高于對照組的73.2%（P<0.05）。與治療前比較，末次給藥后兩組患者硝酸甘油用量和IMA含量（除對照組患者末次給藥后3、6 h外）明顯減少，心絞痛發作持續時間與發作頻率明顯縮短，SV、CO和LVEF明顯增加，LVDD明顯減小，且觀察組效果明顯優于對照組，以上差異均具有統計學意義（P<0.05）。治療期間所有患者均未見發生嚴重不良反應。結論：在硝酸甘油一般治療基礎上，依折麥布聯合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效優于單用依折麥布，且可更快降低患者外周血IMA含量。

關鍵詞 依折麥布；替羅非班；急性冠脈綜合征；缺血修飾性白蛋白；療效

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate therapeutic efficacy of ezetimibe combined with tirofiban in the treatment of acute coronary syndrome patients and its influence on the content of ischemia modified albumin （IMA） in peripheral blood. METHODS： A total of 82 patients with acute coronary syndrome in our hospital from Jan. 2016 to Jan. 2017 were divided into observe group and control group according to random number table， with 41 cases in each groups. All patients were given general treatment containing statins， glyceryl trinitrate and so on. Control group was additionally given Ezetimibe tablet 10 mg orally once a day. Observation group was additionally given Tirofiban hydrochloride sodium chloride injection 5 mg intravenously once a day， on the basis of control group， for consecutive 15 d. Clinical efficacies of 2 groups were evaluated. The dose of glyceryl trinitrate， duration and frequency of angina pectoris attack， left ventricular function indexes （SV， LVDD， CO， LVEF） were compared before treatment and after last medication. The contents of IMA in peripheral blood were detected before treatment and 3， 6， 9， 12， 15 h after the first day medication. ADR of the 2 groups were observed closely during the treatment. RESULTS： The total response rate of observation group was 92.7%， which was significantly higher than 72.3% of control group （P<0.05）. Compared with before treatment， dose of glyceryl trinitrate and the content of IMA in 2 groups were decreased significantly after last medication， duration and frequency of angina pectoris attack were shortened significantly； the levels of SV， CO and LVEF were increased significantly while the level of LVDD was decrease significantly； the effect of observation group was significantly better than that of control group， with statistical significance （P<0.05）. No severe ADR was found in all patients during the treatment. CONCLUSIONS： Based on general treatment of glyceryl trinitrate therapeutic efficacy of ezetimibe combined with tirofiban is better than that of ezetimibe alone in the treatment acute coronary syndrome patients， and can decrease the content of IMA in peripheral blood more quickly.

KEYWORDS Ezetimibe； Tirofiban； Acute coronary syndrome； Ischemia modified albumin； Therapeutic efficacy

急性冠脈綜合征是一種臨床常見的心血管疾病，主要是由于冠狀動脈狹窄或發生粥樣硬化，造成冠脈被血栓及不穩定斑塊等物質阻塞，最終導致患者出現胸部劇烈疼痛等一系列急性心肌缺氧缺血癥狀，不及時有效治療可致死亡[1-2]。目前，臨床對該疾病的治療以硝酸酯類等藥物為主，盡管其具有一定的療效，但仍有部分患者癥狀控制不佳，還需要選擇與其他藥物聯用的優化治療方法[3-4]。依折麥布是治療原發性高膽固醇血癥等血脂異常疾病的常用藥物，可有效抑制機體內膽固醇的吸收[5]。替羅非班是一種高效的血小板膜表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，主要用于治療心肌梗塞及不穩定型心絞痛等心血管疾病[6]。依折麥布和替羅非班均能夠有效緩解急性冠脈綜合征的相關癥狀，但二者作用機制不一致，且不存在拮抗作用。筆者期望通過聯用這兩種不同作用機制的藥物依折麥布和替羅非班，增強緩解急性冠脈綜合征的臨床療效，并初步研究其對缺血修飾性白蛋白（IMA）含量的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①采用《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷標準》[7]（美國心臟病學會）中相關診斷標準，確診為急性冠脈綜合征的患者，主要疾病類型包括不穩定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死等；②發病24 h內接受治療的患者；③由我院醫學倫理委員會批準，本人及其家屬均同意參與本項目，并簽署相關知情同意書的患者。

1.1.2 排除標準 ①合并患有晚期癌癥、嚴重肝腎損傷等疾病的患者；②治療前3個月內進行過冠脈支架手術等心臟手術的患者；③藥物過敏的患者。

1.2 研究對象

將2016年1月-2017年1月我院心內科收治的82例急性冠脈綜合征患者作為本課題研究對象，按隨機數字表法分配到觀察組和對照組，每組41例。觀察組中男性24例，女性17例；年齡范圍49～72歲，平均年齡為（63.1±5.3）歲；病程范圍1～12年，平均病程（6.3±1.1）年；疾病類型包括：不穩定型心絞痛者28例，非ST段抬高型心肌梗死13例。對照組中男性25例，女性16例；年齡范圍51～73歲，平均年齡為（64.2±5.6）歲；病程范圍1～11年，平均病程（6.5±1.2）年；疾病類型包括：不穩定型心絞痛者29例，非ST段抬高型心肌梗死12例。兩組患者性別、年齡、病程與疾病類型等一般情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者均根據自身病情自行給予硝酸甘油片（山東信誼制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37889192，規格：0.5 mg/片）、阿托伐他汀片（浙江新東港藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H19023102，規格：10 mg/片）進行一般治療。對照組患者另口服依折麥布片（先靈葆雅制藥公司，批準文號：國藥準字H20130837，規格：10 mg/片），每日1次，每次1片，連續給藥15 d；觀察組在對照組的基礎上另靜脈滴注鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（武漢遠大制藥集團有限公司，批準文號：國藥準字H20041165，規格：5 mg ∶ 100 mL），每天1次，每次5 mg，靜脈滴注起始30 min內滴速為0.4 μg/（kg·min），之后維持0.1 μg/（kg·min）的速率至滴注完畢，連續給藥15 d。兩組觀察時間均為15 d。

1.4 療效評價標準

參考文獻[8]設立療效評價標準：（1）顯效。患者于靜息狀態下的心電圖基本恢復正常，且心絞痛等癥狀均基本消失；（2）有效。患者于靜息狀態下的心電圖下移ST段降低幅度大于0.05 mV，且心絞痛等癥狀均有所改善或部分消失；（3）無效。患者心電圖與相關癥狀均無明顯改善，甚至有加重趨勢。計算總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 癥狀緩解情況 分別觀察兩組患者治療前與治療15 d后硝酸甘油用量（片/周）、心絞痛發作持續時間與發作頻率。

1.5.2 外周血IMA含量 分別于治療前和第1天給藥后3、6、9、12、15 h取兩組患者靜脈血，采用分光光度法檢測外周血IMA的吸光度，根據公式計算IMA含量（吸光度/3 903.3）[9]。

1.5.3 左心功能 分別采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者治療前與治療15 d后每搏輸出量（SV）、心臟左室舒張內徑（LVDD）、每分輸出量（CO），并計算射血分數（LVEF）。

1.5.4 不良反應 治療期間，密切觀察2組患者出現的不良反應。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以x±s表示，采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

治療15 d后，觀察組患者總有效率為92.7%，明顯高于對照組的73.2%，差異具有統計學意義（P<0.05）。兩組患者療效比較見表1。

2.2 癥狀緩解情況

治療前，兩組患者硝酸甘油用量、心絞痛發作持續時間與發作頻率均基本一致，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療15 d后上述指標水平均明顯降低，其中觀察組降低效果明顯優于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。兩組患者硝酸甘油用量、心絞痛發作持續時間與發作頻率比較見表2。

2.3 外周血IMA含量

治療前，兩組患者外周血IMA含量均基本一致，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，對照組患者第1天給藥后9、12、15 h時外周血IMA含量均明顯降低，觀察組患者第1天給藥后3、6、9、12、15 h時外周血IMA含量均明顯降低，且觀察組各時間點的IMA含量明顯低于同時期對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者外周血IMA含量比較見表3。

2.4 左心功能

治療前，兩組患者SV、LVDD、CO及LVEF水平均基本一致，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療15 d后SV、CO、LVEF水平均明顯升高，LVDD水平明顯降低，且觀察組改善效果較對照組更明顯，差異均具有統計學意義（P<0.05）。兩組患者左心功能指標比較見表4。

2.5 不良反應

治療期間，兩組患者均未見發生嚴重不良反應。觀察組患者中出現2例轉氨酶升高、1例腹痛腹瀉及2例皮疹。對照組患者中出現1例轉氨酶升高、1例腹痛腹瀉及2例皮疹。患者均未停藥及對癥治療，均自行恢復。

3 討論

急性冠脈綜合征是一種常見的心血管內科緊急事件，具有發病率高及治療難度大等特點，該疾病的主要病理生理基礎為患者冠狀動脈中粥樣硬化斑塊由穩定狀態轉變為不穩定狀態，繼而形成大量血栓并阻塞冠狀動脈，最終導致患者出現一系列心肌缺氧缺血癥狀[10-11]。目前，臨床對該疾病的主要治療藥物包括阿司匹林、硝酸酯類藥物及他汀類藥物等，盡管上述藥物均具有一定的療效，但仍存在部分患者療效不佳、癥狀緩解不明顯等不足，還需優化治療[12-13]。依折麥布主要用于治療純合子家族性高膽固醇血癥及原發性高膽固醇血癥等，其能夠選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白作用，有效降低腸道中膽固醇的吸收，并以此降低肝臟膽固醇儲量及外周血中膽固醇水平[14]。替羅非班是一種非肽類血小板膜表面GPⅡb-Ⅲa受體拮抗藥，其能夠有效拮抗纖維蛋白原與血小板膜表面GPⅡb-Ⅲa受體的相互結合作用，最終產生抑制血小板聚集的藥理作用[15-16]。

IMA是臨床常用的反映心肌缺血的標志物之一，其形成主要與人體血清白蛋白中氨基末端的變化情況密切相關[17-18]。在急性冠脈綜合征患者心肌出現缺血的數分鐘至數小時內，缺血的心肌組織氧氣供應降低，血流灌注不足，造成局部心肌細胞自由基損害、缺氧及酸中毒，細胞膜中游離銅離子增多，可誘導血清白蛋白氨基末端序列氨基酸出現氨基乙酰化，最終形成IMA[19]。目前，相關臨床研究多將IMA定義為急性冠脈綜合征的診斷指標，主要通過監測患者發病短期內IMA含量的變化情況對該疾病進行診斷[20-21]。為此，本課題組采用依折麥布聯合替羅非班治療急性冠脈綜合征，并對患者外周血IMA含量進行檢測，期望為臨床該疾病的優化治療及療效評價提供一定的實踐借鑒。

本組研究結果表明，觀察組總有效率明顯高于對照組，癥狀指標、左心功能指標及IMA改善程度均明顯優于對照組，提示替羅非班可快速有效地改善心肌缺血，對于改善心肌細胞酸中毒及氧化應激損傷具有重要意義。然而本研究仍存在樣本量不足等缺陷，后續研究中還應通過設置多實驗中心、增加樣本量等措施予以完善。此外，本研究僅考察了癥狀、總有效率、左心功能及IMA等指標，故檢測指標較少，檢測范圍不夠充足，在后期研究中還有待完善，尤其是增加與心臟功能密切相關的心肌酶譜等指標檢測，以期待更全面地考察治療效果。

綜上所述，在硝酸甘油和阿托伐他汀一般治療基礎上，依折麥布聯合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效優于單用依折麥布，可有效改善患者心臟功能，可更快速降低患者外周血IMA含量，值得進行深入研究。

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（收稿日期：2017-04-13 修回日期：2017-09-29）

（編輯：鄒麗娟）