消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片治療化療誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病變臨床研究

徐晶鈺 張璇 王曉煒 秦志豐 唐繼貴 陸燁 魏品康

摘要：目的 觀察消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片對(duì)化療誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病變（CIPN）的臨床療效。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將67例CIPN患者隨機(jī)分為治療組36例及對(duì)照組31例。2組均予甲鈷胺片，每次0.5 mg，每日3次，口服。治療組同時(shí)予消痰通絡(luò)凝膠，對(duì)照組予安慰劑凝膠，1 mL/cm2，每日9：00、21：00涂于患者感覺障礙部位，直徑大于患處皮膚1 cm。2組均14 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。觀察2組患者周圍神經(jīng)毒性分級(jí)、中醫(yī)癥狀積分、周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度情況。結(jié)果 治療14、28 d，治療組周圍神經(jīng)毒性癥狀療效總有效率分別為75.00%、91.67%，對(duì)照組分別為38.71%、67.74%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P=0.002，P=0.005）。治療14、28 d，治療組中醫(yī)療效總有效率分別為75.00%、94.44%，對(duì)照組分別為45.16%、64.52%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P=0.018，P=0.005）。與本組治療前比較，2組治療14、28 d中醫(yī)癥狀積分明顯降低（P<0.01）；2組治療后同一時(shí)點(diǎn)比較，治療組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。與本組治療前比較，2組治療14、28 d腓神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯增強(qiáng)（P<0.01）；2組治療后同一時(shí)點(diǎn)比較，治療組腓神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05，P<0.01）。結(jié)論 消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片可有效改善CIPN患者周圍神經(jīng)毒性癥狀，改善中醫(yī)癥狀，提高周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

關(guān)鍵詞：消痰通絡(luò)凝膠；化療誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病變；周圍神經(jīng)毒性

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.004

中圖分類號(hào)：R277.75 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）07-0011-05

化療藥物如鉑類、卡培他濱等均可直接損傷周圍神經(jīng)，導(dǎo)致化療誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病變（chemotherapy- induced peripheral neuropathy，CIPN）[1]，表現(xiàn)為肢體疼痛、麻木、發(fā)涼等感覺異常，嚴(yán)重者甚至影響化療進(jìn)行[2]。其毒性程度與藥物累積劑量有關(guān)，停藥后癥狀仍可持續(xù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。化療藥物易造成胃腸道不適，在一定程度上限制了口服中藥的應(yīng)用。近年來我科從痰論治腫瘤，認(rèn)為CIPN的發(fā)生為痰邪阻絡(luò)[4]，并根據(jù)腫瘤痰證理論研制消痰通絡(luò)凝膠。本研究采用消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片治療CIPN患者，觀察其臨床療效及對(duì)周圍神經(jīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年10月-2017年6月本院門診及住院患者67例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組36例和對(duì)照組31例。2組患者年齡、病程、性別、腫瘤類型、周圍神經(jīng)毒性分級(jí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《神經(jīng)病學(xué)·神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》[5]制定CIPN診斷標(biāo)準(zhǔn)。肢端感覺異常，刺痛、無力、麻木、腱反射減退，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，停藥后多可恢復(fù)，但也可長期存在。

參照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE v3.0）[6]進(jìn)行周圍神經(jīng)毒性分級(jí)。0級(jí)：無癥狀；Ⅰ級(jí)：腱反射消失或感覺麻木包括針刺感，但不影響功能；Ⅱ級(jí)：感覺缺失或感覺麻木包括針刺感，影響功能但不影響日常生活活動(dòng)；Ⅲ級(jí)：感覺缺失或感覺麻木包括針刺感，影響日常生活活動(dòng)；Ⅳ級(jí)：長期感覺缺失，影響功能。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者；②化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)感覺障礙；③卡氏評(píng)分（KPS）≥60分，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；④語言表達(dá)能力正常，對(duì)自身疼痛及一般狀況有判斷能力；⑤患者對(duì)治療方案知情，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全；③腦轉(zhuǎn)移或肢體轉(zhuǎn)移出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀；④電解質(zhì)紊亂及其他系統(tǒng)性疾病致神經(jīng)系統(tǒng)病變；⑤中毒、感染、放療等引起周圍神經(jīng)病變及正在接受可能引起神經(jīng)毒性的其他藥物治療；⑥皮膚過敏。

1.5 治療方法

2組均予甲鈷胺片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，5 mg/片，批號(hào)1406062]，每次0.5 mg，每日3次，口服。

治療組并予消痰通絡(luò)凝膠（本院制劑室制備）。制備方法：制南星、制半夏、全蝎、山慈菇、威靈仙、桂枝、紅花、炙甘草，按5∶5∶2∶5∶5∶5∶3∶2比例調(diào)配，加8倍量水，提取2次，每次1.5 h，合并提取液，濃縮，噴霧干燥，得提取物。取適量蒸餾水，高速攪拌下將卡波姆940粉末撒入，繼續(xù)攪拌至粉末完全分散到溶媒，低速攪拌下加入三乙醇胺成凝膠基質(zhì)。將尼泊金乙酯溶于適量蒸餾水，放至室溫備用。將中藥提取物溶于蒸餾水中，攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至全量，攪勻即得。取1 mL/cm2，于患者感覺障礙部位局部涂擦，直徑大于患處皮膚1 cm，每日9：00、21：00使用2次，14 d為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

對(duì)照組予安慰劑凝膠（成分為凝膠基質(zhì)加色素，不含中藥），顏色、質(zhì)地、制備方法、療程同治療組。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)癥狀積分

于治療前及治療14、28 d進(jìn)行中醫(yī)癥狀積分評(píng)定。參照文獻(xiàn)[7]，對(duì)CIPN局部主要癥狀肢體麻木、疼痛、四肢冷感進(jìn)行評(píng)分。按癥狀無、輕、中、重，分別計(jì)0、2、4、6分。各項(xiàng)得分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.6.2 周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度

采用肌電圖誘發(fā)電位儀（上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司，型號(hào)NDI-092），嚴(yán)格按照儀器說明書操作。以皮膚表面電極記錄神經(jīng)傳導(dǎo)動(dòng)作電位，測(cè)量時(shí)肢體均保持仰臥位。分別在治療前及治療14、28 d檢測(cè)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 周圍神經(jīng)毒性癥狀療效

參照文獻(xiàn)[8]制定周圍神經(jīng)毒性癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：周圍神經(jīng)毒性降為0級(jí)；顯效：治療后較治療前下降2級(jí)或以上；有效：治療后較治療前下降1級(jí)；無效：周圍神經(jīng)毒性未減輕或加重。總有效率（%）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.7.2 中醫(yī)療效

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]制定。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分減少率≥90%；顯效：臨床癥狀、體征消失明顯改善，70%≤積分減少率<90%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤積分減少率<70%；無效：臨床癥狀、體征消失均無明顯改善，甚或加重，積分減少率<30%。積分減分率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。總有效率（%）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

—x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療不同時(shí)點(diǎn)周圍神經(jīng)毒性癥狀療效比較

治療14、28 d，治療組總有效率分別為75.00%、91.67%，對(duì)照組分別為38.71%、67.74%。2組治療后同一時(shí)點(diǎn)比較，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P=0.002，P=0.005），見表2。

2.2 2組治療不同時(shí)點(diǎn)中醫(yī)療效比較

治療14、28 d，治療組總有效率分別為75.00%、94.44%，對(duì)照組分別為45.16%、64.52%。2組治療后同一時(shí)點(diǎn)比較，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P=0.018，P=0.005）。見表3。

2.3 2組治療不同時(shí)點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分比較

與本組治療前比較，2組治療后14、28 d中醫(yī)癥狀積分明顯降低（P<0.01）；2組治療后同一時(shí)點(diǎn)比較，治療組明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。見表4。

2.4 2組治療不同時(shí)點(diǎn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

與本組治療前比較，2組治療14、28 d時(shí)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV、MNCV與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。治療14 d，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005，P=0.015），正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。治療28 d，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000），正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044，P=0.001）。見表5。

3 討論

CIPN所致手足麻木、疼痛、發(fā)涼等癥狀屬中醫(yī)學(xué)“不仁”“痹證”等范疇。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前西醫(yī)治療尚無特效藥物，急性期通常采用激素或?qū)ΠY處理，慢性期常采用營養(yǎng)神經(jīng)治療，但大多數(shù)患者癥狀仍難以緩解[10]。研究表明，中醫(yī)在預(yù)防CIPN發(fā)生、延緩進(jìn)展、改善癥狀等方面具有一定療效，但目前多采用手足泡洗，尚無成熟的外用膏劑[11]。

痰證理論認(rèn)為，痰之為物，流動(dòng)不測(cè)，故其為害，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑皆有；痰來去無定，聚散無常，五臟六腑莫不為患。說明“痰”可流竄全身，停聚于脈絡(luò)之間[12]。腫瘤患者正氣耗損，化療藥物又易戕傷脾胃，脾失運(yùn)化，胃失和降，則水液停滯，痰濁中阻，痰瘀交結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，使氣血津液不得通達(dá)，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致不通則痛、麻木不仁、屈伸不利等。故其病邪為“痰濕”，病位在“脈絡(luò)”。

筆者根據(jù)中醫(yī)“異病同治、內(nèi)病外治”的理論，結(jié)合患者的依從性及藥物起效時(shí)間，外用消痰通絡(luò)凝膠治療CIPN。研究表明，局部外用藥物更易使藥效直達(dá)病所，起效迅速[13]。與腫瘤患者基礎(chǔ)治療藥物相互作用小[14]，避免口服湯劑加重患者胃腸反應(yīng)，接受度高，依從性好[15]。既體現(xiàn)了局部用藥特色，又兼顧整體病機(jī)，安全有效。本研究采用凝膠制劑，對(duì)傳統(tǒng)的外洗方進(jìn)行改良，便于使用。

消痰通絡(luò)凝膠中制南星、制半夏共為君藥，兩者合用消痰散結(jié)，制用以減兩者辛燥之力。山慈菇解毒散結(jié)消腫；全蝎搜痰剔絡(luò)，通達(dá)內(nèi)外，防痰邪流竄經(jīng)絡(luò)；威靈仙祛風(fēng)除濕止痛，通行經(jīng)脈，使痰有去路。上三味增強(qiáng)君藥消痰之力，共為臣藥。桂枝、紅花通經(jīng)活絡(luò)，共為佐藥，以免痰凝瘀阻。甘草為使，和中補(bǔ)土制濕，絕生痰之源。本研究結(jié)果顯示，治療14、28 d后，治療組周圍神經(jīng)毒性癥狀療效及中醫(yī)療效均優(yōu)于對(duì)照組，中醫(yī)癥狀積分改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且可提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

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