TGF—β₁在宮頸癌中的研究進展

黃花 徐冬冬 章麗霞

摘 要：轉化生長因子β1在宮頸癌發生及發展中表現出雙重作用。TGF-β1既可抑制宮頸癌生長又能通過多種機制促進其侵襲和轉移。本文將對其在宮頸癌中的可能致病機制及相關研究進行綜述。

關鍵詞：TGF-β1；宮頸癌；信號傳導通路；細胞因子

中圖分類號：R737.33 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.011

文章編號：1006-1959（2018）12-0031-04

Abstract：Transforming growth factor β1 has a dual role in the occurrence and development of cervical cancer.TGF-β1 can inhibit the growth of cervical cancer and promote its invasion and metastasis through a variety of mechanisms.This article will review its possible pathogenic mechanism and related research in cervical cancer.

Key words：TGF-β1；Cervical cancer；Signaling pathway；Cytokines

宮頸癌（cervical cancer）是一種常見的婦科腫瘤，是繼乳腺癌之后居第二位的惡性腫瘤，是嚴重危害婦女健康的疾病之一。轉化生長因子β1（transforming growth factor beta1，TGF-β1）是一種多功能的細胞因子，除了對細胞的增殖、分化起雙重調節作用外，還在血管生成、免疫抑制、細胞外基質形成和腫瘤的發生中發揮重要作用。研究表明[1-4]，TGF-β1是宮頸癌發生發展過程中的關鍵細胞因子之一。感染高危型人類乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）后，細胞生長增殖失控及細胞凋亡異常。同時，TGF-β1調節作用失常可能促進宮頸癌的細胞增殖、浸潤生長及淋巴結轉移，以及TGF-β/Smads信號傳導通路任一環節細微改變都可能導致宮頸癌進行性發展。本文綜述TGF-β1在宮頸癌形成、發生及發展中的機制，以及TGF-β1在宮頸癌防治方面的臨床應用前景。

1 TGF-β1與宮頸癌的關系

1.1 TGF-β1的提出及生物學作用 TGF-β1屬轉化生長因子β（transforming growth factors-β，TGF-β）超家族，由Derynck于1978年從小鼠肉瘤病毒轉化的3T3細胞無血清培養液中分離得到的，由于能使正常成纖維細胞的表現類型發生轉換，故由Moses等于1981年命名為轉化生長因子β1。TGF-β超家族在哺乳動物中包括三種亞型TGF-β1、β2、β3，三者生物學作用相似，其中 TGF-β1含量最高，且是哺乳動物中與腫瘤發生最密切的亞型[5]。TGF-β1在腫瘤發生、發展和防治中有著重要的作用。

TGF-β1為25 kDa的二聚體多肽，主要在內皮細胞、血細胞、結締組織細胞和上皮細胞中表達，是一種多功能的細胞因子，具有調節細胞增殖、分化和凋亡等多種生物活性。它還具有刺激腫瘤血管生成、侵襲、轉移、對宿主免疫抑制以及使腫瘤生長加速等多種作用。它對細胞的增殖、分化起雙重調節作用，在生理狀態下，對細胞增殖、分化、遷移、血管生成、免疫監視等起重要的負性調節作用[6]；而在腫瘤中，TGF-β1卻表現出雙重作用，在腫瘤早期，TGF-β1可抑制腫瘤生長，啟動細胞分化并誘導凋亡，隨著腫瘤的進展，TGF-β1則可通過多種機制促進腫瘤的侵襲和轉移[7]。TGF-β1是強烈的趨化因子，可吸引巨噬細胞和成纖維細胞，并釋放成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）和腫瘤壞死因子a（tumor necrosis factor a，TNFa）等多種血管活性因子，促使血管生成，導致腫瘤轉移。

1.2宮頸癌的形成機制 高危型HPV游離DNA能誘導宿主染色體出現不穩定性并出現病毒整合，一旦HPV基因整合到宿主細胞DNA上，HPV的主要轉化蛋白E6、E7表達失控，E6通過泛素化途徑與抑癌蛋白P53結合，使其失活、降解，喪失與促凋亡蛋白bax 的促進區域和抑制凋亡蛋白bcl-2調節區域的結合能力，從而抑制凋亡，使細胞過度增殖導致宮頸癌的發生。E7能與非磷酸化抑癌蛋白pRb優先結合， 使pRb與轉錄因子E2F復合物解離，過量游離的E2F上調靶基因轉錄活性，引起細胞增殖失控。同時，E6可激活端粒酶活性，而端粒酶對延長細胞壽命起重要作用[8]。然而，在感染HPV的婦女中，只有少數發展為宮頸癌，說明還有其它涉及腫瘤發生的因素改變，這個過程的分子機制之一就是逃逸TGF-β1的生長控制[9]。在正常宮頸上皮不典型增生1到3度的轉化中，TGF-β1的表達呈下降趨勢，而在宮頸癌細胞中TGF-β1呈過度表達。這說明TGF-β1在宮頸癌形成進程中具雙重作用，TGF-β1表達量的改變是HPV感染后宮頸癌的重要致病機制。

2 TGF-β1在宮頸癌發生發展過程中的作用

2.1 TGF-β/Smads信號傳導通路 TGF-β家族信號轉導時，首先其配體與細胞膜上的TGF-β受體結合。TGF-β的受體（TGF-β receptor，TβR）包括三種，分別是受體Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。活化的TGF-β首先被細胞表面的受體TβRⅡ識別并結合，使其構象發生改變，然后被另一受體TβRⅠ識別并形成TβRⅠ-TGF-β-TβRⅡ異源三聚體，TβRⅢ在TGF-β與受體結合過程中起促進作用。Smad是對果蠅和線蟲的同源基因的產物的統稱。Smad基因編碼的蛋白都是TGF-β家族的特異性細胞內信號轉導分子。根據作用不同，將其分為3種類型：受體激活型Smad（如Smad1、2、3、5、8、9）；共用型Smad如（Smad4、10）及抑制型Smad（如Smad6、7）。活化的TβRⅠ依次磷酸化Smad2、3蛋白使其激活，活化的Smad2、3蛋白形成同型復合體，并與Smad4蛋白結合形成異型復合體，后易位于胞核，直接或通過其它DNA結合蛋白間接與靶DNA結合，調整其轉錄活性，對細胞增殖、分化、血管生成等起負性調節和免疫監視作用[10，11]。同時，抑制型Smads蛋白能夠阻礙受體介導的Smad4蛋白磷酸化，啟動受體復合物的泛素化降解，抑制信號傳導，從而發揮抑制腫瘤細胞生長的負調控作用，因此在腫瘤早期，TGF-β1可抑制腫瘤生長。而腫瘤組織的TGF-β1過度表達和（或）TGF-β/Smads信號傳導通路的紊亂使生長抑制效應減弱或缺失，則在腫瘤后期起促進作用。

除通過激活Smad蛋白實現信號轉導外，TGF-β還可通過細胞外信號調節激酶（extracellular regulated kinase，ERK）通路，介導信號由胞漿向胞核傳遞， 參與調節細胞的生長、發育、分化、分裂等多種生理過程，并在細胞的惡性轉化中起重要作用。研究表明，部分腫瘤中出現TGF-β1和ERK表達升高，且與組織學分級和分期有關[12-15]。

2.2 TGF-β1與宮頸癌的發生發展 感染高危型HPV后，轉化蛋白E6和E7下調P53和pRb等抑癌基因和激活端粒酶活性使子宮頸上皮細胞周期控制下調，使細胞生長增殖失控及凋亡異常[16-19]。TGF-β/Smads信號通路中任一環節異常都可引起信號通路紊亂，而使宮頸癌細胞逃逸TGF-β介導的生長抑制效應，導致宮頸癌發生發展。Smad4蛋白在宮頸癌中常呈現低表達或缺失，使TGF-β/Smads信號通路的中斷或紊亂，減弱了TGF-β1的抑制效應，促進了宮頸癌的生長。宮頸癌TGF-β1過度表達導致TGF-β還能誘導血管內皮生長因子的表達間接刺激血管形成利于腫瘤組織存活，另外，TGF-β誘導金屬蛋白酶表達，抑制金屬蛋白酶抑制劑的產生，從而形成富含蛋白酶的微環境以利于宮頸癌的浸潤與遷移。同時，TGF-β1能抑制T細胞的增殖和分化，誘導T細胞的凋亡，引起免疫抑制從而影響HPV感染的清除，并最終導致HPV感染相關的子宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）和宮頸癌的發生[20]。因此，TGF-β1在宮頸癌發生后的發展過程中又起到了促進作用。

3 TGF-β1在宮頸癌治療中的新進展

TGF-β1信號轉導通路在宮頸癌的發生、發展及轉移過程中可能起著十分重要的作用，因此可能成為宮頸癌基因治療的靶點。林棟美[21]發現六味地黃丸可抑制小鼠自發性乳腺癌的生長，其機制可能是與TGF-β/ERK信號傳導通路有關。TGF-β/ERK信號轉導通路亦與宮頸癌放化療藥物的應用關系密切。Kim等[22]發現氯化鈷能引起宮頸癌Hela細胞中ERK的激活從而誘導Hela細胞凋亡，而用ERK上游特異阻抑劑PD98059作用于宮頸癌 Hela細胞時，可以促進氯化鈷引起的凋亡。馮春翠等[23]研究了宮頸癌患者新輔助化療前后血清和組織中的TGF-β、尿激酶型纖溶酶原激活劑細胞表面受體及血管內皮細胞增殖標志物CD105表達量的改變，結果顯示，聯合新輔助化療的宮頸癌患者臨床總有效率和組織學有效率均明顯高于單純放療的患者，提示上述指標用于觀察新輔助化療對腫瘤病灶的控制效果。張欣欣[24]通過基因芯片篩選用于宮頸癌放療敏感性相關基因時，發現TGF-β1、細胞間粘附分子3（intercellular adhesion molecule 3，ICAM-3）、熱休克蛋白27（heat shock protein 27，HSP27）3個基因與宮頸癌放療敏感性相關，提示聯合檢測上述3個基因可對宮頸癌放療敏感性進行初步預測。Yuan等[25]對潛在TGF-β1結合蛋白（latent transforming growth factor-beta-1 binding protein-2，LTBP-2）的基因敲除后，發現能夠有效抑制Hela細胞的增殖和遷移，并且影響了包括MASK、PI3K-AKT和P53等多種腫瘤相關旁路基因的表達，建議將LTBP-2作為宮頸癌預后檢測指標。杜冬梅[26]研究發現順鉑聯合乳酸桿菌能夠有效降低免疫因子IL-10和TGF-β1的表達水平，提示兩者合用有可能降低腫瘤微環境中免疫抑制效應，從而更高效用于宮頸癌的治療。同時，針對TGF-β1的治療還包括給予其對抗物，如中和抗體、可溶性TβRⅡ受體、小分子抑制劑以及siRNA的應用均已證實明顯抑制TGF-β1，實現抑制TGF-β1在包括宮頸癌在內的腫瘤發生后的促進作用。然而，是否可以長期使用TGF-β1對抗物尚未明確證實。總之，針對TGF-β1過度表達、活性的調節及信號轉導通路的阻斷在宮頸癌治療中將存在重要的潛在臨床價值。

4展望

TGF-β信號通路在宮頸癌形成、發生及發展中關系密切。因此，進一步研究TGF-β信號通路的分子機制、與其它細胞因子之間的相互作用及其在宮頸癌發生和侵襲轉移中的特異性作用，將會對以TGF-β信號轉導通路為靶點的宮頸癌治療起指導意義。

參考文獻：

[1]DR Principe，JA Doll，J Bauer，et al.TGF-β：Duality of Function Between Tumor Prevention and Carcinogenesis[J].J Natl Cancer Inst，2014，106（2）：369-385.

[2]毛敏，蔡留蕓，胡建國，等.TGF-β1促進人子宮頸癌細胞Siha的侵襲、遷移及其機制研究[J].中國細胞生物學學報，2015，37（1）：59-65.

[3]童丹，宋文靜.IL-17、IL-6和TGF-β1在宮頸上皮內瘤變和宮頸癌中的表達及臨床意義[J].中國婦幼保健，2014，29（24）：3984-3986.

[4]羅麗麗，程欣，蔡紅兵.TGF-β1的表達、HPV16 E7基因多態性與宮頸癌的相關性[J].中國婦幼保健，2014，35（4）：507-510.

[5]周雨晴，金敏，祖旭宇.乳腺癌TGF-β信號通路相關轉錄因子研究進展[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（15）：1041-1048.

[6]李建，黨曉偉，董振花，等.TGF-β1、Smad2、CyclinD1與惡性腫瘤關系的研究進展[J].臨床和實驗醫學雜志，2015，14（2）：164-167.

[7]Xue J，Lin X，Chiu WT，et al.Sustained activation of SMAD3 SMAD4 by FOXM1 promotes TGF-β-dependent cancer metastasis[J].J Cin Invest，2014，124（2）：564-579.

[8]王楠，馬蓉，吳建中，等.宮頸癌的發病機制、診斷及治療進展[J].中國腫瘤外科雜志，2013，5（2）：121-124.

[9]張慧杰，張淑蘭.宮頸癌免疫逃逸的相關機制[J].國際婦產科學雜志，2015，42（1）：87-90.

[10]趙衛華，王燕紅，叢敏.TGF-β1/Smads信號通路在肝臟纖維化中的作用研究進展[J].肝臟，2016，21（10）：877-879.

[11]羅和生，占婷，黃曉東.Hedgehog和TGF-β/Smads信號通路與胰腺癌發生發展的關系[J].臨床消化雜志，2016，28（4）：266-268.

[12]章麗霞，王宇，張麗華，等.轉化生長因子β1和細胞外信號調節激酶1/2在冠心病猝死早期心肌缺血中的表達及意義[J].川北醫學院學報，2016，31（6）：813-815.

[13]Suchal K，Malik S，Gamad N，et al.Mangiferin protect myocardial insults through modulation of MAPK TGF-β pathways[J].European Journal of Pharmacology，2016（776）：34-43.

[14]鐘華，何芳，胡清華.血管平滑肌細胞中ERK通路與TGF-β1/Smad通路的相互作用[J].疑難病雜志，2014，35（4）：507-510.

[15]Yu D，Li M，Tian Y，et al.Luteolin inhibits ROS-activated MAPK pathway in myocardial ischemia reperfusion injury[J].Life Sci，2015，122：15-25.

[16]楊麗娟，姚宇峰，嚴志凌.HPV16型E6、E7變異與宮頸癌發生發展的研究進展[J].現代腫瘤醫學，2016，14（11）：1829-1832.

[17]Sun ZR，Lu ZT，Liu JH，et al.Genetic variations of E6 and long control region of human papillomavirus type 16 from patients with cervical lesion in Liaoning，China[J].BMC Cancer，2013，13（1）：459-467.

[18]于露露.HPV16/18E6癌蛋白、p16/Ki-67表達與高危型HPV持續感染的關系及其在宮頸癌篩查中的應用評估[D].北京協和醫學院，2016.

[19]Kim MS，Bak Y，Park YS，et al.Wogonin induces apoptosis by suppressing E6 and E7 expressions and activating intrinsic signaling pathways in HPV-16 cervical cancer cells[J].Cell Biol Toxicol，2013，29（4）：259-272.

[20]馮望德，伍嬌嬌.上皮間質轉化與宮頸癌的研究進展[J].安徽醫學，2013，34（7）：1050-1053.

[21]林棟美.六味地黃丸對小鼠自發性乳腺癌TGF-β1、P-ERK表達的影響[J].鄭州大學學報（醫學版），2010，44（3）：633-636.

[22]Kim HJ，Yang SJ，Kim YS，et al.Cobalt chloride-induced apoptosis and extracellular signal-regulated protein kinase activation in human cervical cancer HeLa cells[J].J Biochem Mol Biol，2003，36（5）：468-474.

[23]馮春翠，徐伏蘭，周琦，等.新輔助化療對宮頸癌患者血清及組織UPAR、TGF-β、CD105水平的影響[J].腫瘤藥學，2017，7（3）：319-323.

[24]張欣欣.宮頸癌放療敏感性相關基因的篩選[D].濟南大學，2011.

[25]Yuan R，Huan L，Danmei Zh，et al.LTPB2 acts as a prognostic factor and promotes progression of cervical adenocarcinoma[J].Biochem Mol Biol，2015，7（6）：1095-1105.

[26]杜冬梅.順鉑聯合乳酸桿菌在宮頸癌治療中對免疫因子IL-10、TGF-β1影響的實驗研究[D].河北醫科大學，2016.

收稿日期：2018-4-8；修回日期：2018-4-26

編輯/楊倩