腸道菌群與非酒精性脂肪肝關系的研究進展

馮賀強 張彩紅

摘 要： 近年來非酒精性脂肪性肝病的發病率不斷增加，雖然屬于慢性肝病，但是患者有發展為肝硬化的風險，為臨床治療帶來了很多難題。本文綜述非酒精性脂肪性肝病的發病機制，分析腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的因果關系，尋求潛在有效的新型治療方案。

關鍵詞：腸道菌群；非酒精性脂肪性肝病；機制

中圖分類號：R575.5 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.015

文章編號：1006-1959（2018）12-0047-04

Abstract：In recent years，the incidence of nonalcoholic fatty liver disease has been increasing.Although it is a chronic liver disease， patients have a risk of developing cirrhosis，which brings many problems for clinical treatment.This article reviews the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease，analyzes the causal relationship between intestinal flora and nonalcoholic fatty liver disease，and seeks potentially effective new treatment options.

Key words：Intestinal flora；Nonalcoholic fatty liver disease；Mechanism

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種非過量飲酒引起的類酒精性肝病的臨床綜合征，嚴重的可以發展為肝硬化甚至肝癌。有研究表明[1]，近6年NAFLD患病率升高了近一倍，促進了NAFLD的機制復雜。許多研究表明，腸道菌群與其關系密切[2]。本文目的在于通過綜述腸道菌群NAFLD的關系，闡述發病機制，便于對疾病更好地防治。

1主要發病機制

NAFLD的確切發病機制目前還不是很清楚，與其相關的因素眾多。大多數學者認為發病機制相關因素有：免疫激活、炎癥反應、干擾膽汁酸代謝、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等[3]。當前主要被關注的理論是二次打擊和腸肝軸兩種。

1998年Day和James提出“二次打擊”學說[4]。在二次打擊理論中，NAFLD的發病步驟分為兩步：第一次打擊指在胰島素抵抗作用下產生大量游離的脂肪酸，同時肝臟對脂肪酸的氧化能力下調，導致脂肪沉積在肝臟內。第二次打擊指細菌、TNF-α、誘導氧化應激和細胞因子產生等都會對肝細胞造成持續性損傷。2008年，又有學者提出“三次打擊”學說[5]。學說認為在二次打擊后，因肝細胞凋亡壞死并缺乏修復，使化學趨化因子的產生增加，產生更多的免疫細胞。

另一種機制是腸肝軸理論。研究發現[6]，一旦腸黏膜屏障受損，腸道菌群及代謝物會轉移到肝臟并引發相應的炎癥反應和免疫系統反應，破壞腸道屏障、菌群比例失衡、腸道菌群過度繁殖，這一系列的過程將導致NAFLD的發展與形成[7]。肝臟的內皮系統需要適當的內毒素來使其保持激活狀態，但過量內毒素則產生肝臟損傷。當腸內菌群失調打破腸黏膜屏障，過量的內毒素轉移到肝臟造成免疫失控。內毒素還可通過門靜脈的回流，移位到肝臟對其造成再次傷害。內毒素可激活星狀細胞分泌細胞因子產生炎癥反應，導致細胞因子級聯反應，肝臟損傷不斷加重。肝臟細胞因子多數通過腸肝軸循環損害腸道，只有少數是通過全身血液循環[8]。無論是單純性脂肪肝或NAFLD，均可通過腸肝軸協同作用，引起系統性代謝炎癥改變[9]。

2腸道菌群的構成及生理作用

通過16SrRNA測序方法，在一個成年人的腸道內可以有1000多種微生物種類，主要以厚壁菌門和擬桿菌門為優勢。且隨著人體的生長及發育成熟，腸道菌群的構成產生時間及空間特異性[10]。腸道菌群總的基因組數量是人類基因組的150倍，其中99%以上來自細菌[11]。在人類長久的進化歷程中，腸道微生物已經與人類形成互惠互利的關系。人類給其提供充足的養分，微生物則具有調節免疫、吸收及修復腸粘膜上皮等諸多功能。有些微生物還能直接影響脂代謝和調控脂肪儲存相關基因的表達。研究發現[12]，健康人和NAFLD患者的糞便比較，兩者具有不同的菌群構成。NAFLD與腸道菌群的聯系值得認真研究。

3腸道菌群對NAFLD的作用

3.1腸道菌群與肥胖 肥胖與大多數代謝性疾病有相關性，其促進肥胖及其代謝的機制主要包括：①能夠影響脂肪的能量代謝，造成宿主脂肪的增加[13]。②禁食誘導脂肪因子（fasting induced adipose factor，Fiaf）基因主要負責編碼脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）抑制因子。LPL可以促進脂質沉積，Fiaf通過抑制LPL而抑制甘油三酯循環。有動物研究證明腸道菌群調控可調控Fiaf[14]。例如腸桿菌的增加可以抑制Fiaf的表達，使LPL表達增強，導致脂質沉積。③腸道菌群代謝產物乙醇通過門靜脈入肝臟，引起肝細胞的氧化應激和脂質過氧化[15]。④可通過促進fas和acc兩個脂肪合成基因，及增強調節蛋白和固醇調節元件結合蛋白基因的表達，導致三酰甘油在肝臟聚集增多[16]。

3.2腸道菌群與IR 有研究認為[17]，胰島素抵抗是NAFLD發生和發展中的重要機制，具有肝細胞脂毒性及啟動肝細胞的炎癥反應。NAFLD在胰島素抵抗作用下，導致糖代謝紊亂。脂多糖（lipopoly-saccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分，該物質可通過Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）的信號通路激活炎癥級聯反應，導致多種物質的基因表達上調，包括TNF-α和IL-6等多種細胞因子、誘生性一氧化氮合酶、細胞核因子等，最終誘發IR[18]。研究表明[19]，高脂飲食誘導或攜帶肥胖基因的小鼠模型通過抗菌藥物治療，其腸道菌群構成發生變化并促進一些有益的代謝，如改善IR、糖耐量，減輕其體質量和炎癥反應。因此，腸道菌群的失衡有可以產生IR，調節腸道菌群又可改善胰島素敏感性，兩者互相影響。

3.3腸道菌群與膽汁酸代謝 膽汁酸的主要功能包括：促進脂質和脂溶性維生素的吸收，維持體內膽固醇水平相對穩定。同時還能調節微生物的生長和抑制移位，對維系腸粘膜功能有很大的作用。膽汁酸能與FXR，G蛋白偶聯受體5（G protein coupled receptor 5，TGR5）等結合，激活多種信號傳導途徑。FXR可以保持體內膽固醇和甘油三酯平衡，缺少FXR基因可造成膽汁酸和甘油三酯的明顯增加[20]。TGR5能夠促進脂肪耗能產熱[21]，當膽汁酸代謝異常時，對NAFLD的發生、發展起到了促進作用[22]。胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有減輕肥胖動物體質量，降低血液甘油三酯和膽固醇的功能，同時對脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）肝組織炎癥程度有顯著改善作用[23]。膽汁酸可以激活腸道FXR促使神經酰胺合成及分泌，同時抑制GLP-1，導致糖代謝的紊亂[24]。腸道菌群通過肝腸循干擾膽汁酸的代謝，還可通過影響膽鹽的合成進而影響膽汁酸代謝。有學者發現[25]，腸道菌群通過對腸道中FXR的作用對肝臟中膽汁酸的代謝進行調節。氧化三甲（TMAO）通過對膽汁酸的調節，影響到膽固醇和脂質代謝[26]。Gao等[27]研究表明，TMAO可阻斷肝胰島素信號通路，促進脂肪肝的發生。有關研究證實[28]，食物在腸道放線菌的作用下可增加TMAO的生成。總之，腸道菌群通過直接或間接作用干擾著膽汁酸的代謝。

3.4腸道菌群與內毒素 過量的內毒素可以破壞腸道的粘膜使其通透性增加，造成血液中其濃度的升高。有學者研究表明[29]，NAFLD患者的血液LPS水平較健康人群顯著升高。主要機制是腸道菌群增長過度、小腸黏膜通透性增加及肝內內毒素受體ILR-4聚集[30]。Henao-Mejia等[31]發現，腸道菌群改變引起的腸黏膜通透性增加及內毒素血癥，能夠促進大鼠NASH的發展。小腸內腸道菌群過度增長會產生過量的內毒素，從而引起內毒素血癥。內毒素對腸黏膜的再次損害過程是個循環加劇的過程。同時可引起炎癥反應、細胞因子的產生、IR、增加能量攝入等。在動物NASH模型中，通過內毒素刺激可呈現典型的NASH病理改變、內毒素血癥、TLR的高表達[32]。

3.5腸道菌群與內源性乙醇 NAFLD與乙醇攝入無關，但內源性的乙醇可以促進NAFLD的發展。NAFLD合并炎癥及纖維化即被稱為NASH，它是NAFLD進展為肝硬化或肝癌等階段的必經之路。Lixin Zhu等[33]研究指出，NASH患者與肥胖患者的腸道菌群在門、綱、屬等級上無顯著差異，僅變形桿菌、大腸埃希菌有顯著差異。大腸埃希菌通過發酵作用產生內源性乙醇，還可增強乙醇代謝相關酶的表達。研究表明[34]，肥胖患者與消瘦人群比較，血液乙醇濃度明顯增高，推測與NASH的發生有關。有研究發現[35]，NASH患者乙醇代謝酶的表達明顯增強，相繼引起乙醛濃度的增加。乙醇的代謝物乙醛、過氧化物等可以活化Kupffer細胞，引起氧化應激和細胞因子的炎癥反應，促進了NAFLD的發生[36]。

綜上所述，NAFLD的發病機制是相當復雜的，是多種調節通路失調的系統性疾病，需要從多個方向進行研究，包括機體能量攝入、內源性乙醇、IR、內毒素血癥、脂肪毒、炎癥反應等。各種研究證明腸道菌群的變化與NAFLD密切關聯，而且兩者相互作用，呈惡性循環。同時說明益生元、益生菌、糞菌移植等療法可能成為未來治療的方案，為臨床提供了更多的選擇方向。

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收稿日期：2018-4-2；修回日期：2018-4-12

編輯/張建婷