腎移植受者H3N2病毒合并肺炎鏈球菌感染引起重癥肺炎一例并文獻復習

楊 瓊 戴玉柱 孫長貴 成 軍

作者單位：310013 杭州中國人民解放軍第一一七醫院檢驗科

腎移植屬于實體器官移植（SOT）中最為常見的一類，受者在移植后需要長期服用免疫抑制劑預防移植排斥反應，因此SOT受者機體處于免疫抑制或免疫功能低下狀態，容易受到各種感染性疾病的威脅［1-4］。本文報道1例臨床表現不典型、多次咽拭子標本檢測流感病毒抗原為陰性的腎移植受者甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染的重癥肺炎，現將有關病史和實驗室檢測結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者男，59歲，浙江臺州人，農民。2017年2月6日因受涼后出現低熱，2月7日出現高熱，體溫達39℃，少有咳嗽，痰少，稍有胸悶氣急，至當地衛生所就診對癥治療（具體不詳），體溫稍有下降，癥狀無改善，于2月8日來本院就診，實驗室檢查結果：痰培養見肺炎鏈球菌生長；血白細胞15.03×109/L，中性粒細胞比例89.6%；C反應蛋白（CRP）80.49mg/L；降鈣素原（PCT）＞100ng/ml。影像學CT結果顯示：兩肺感染首先考慮，右肺部分支氣管擴張伴感染。結合病史初步診斷為肺部肺炎鏈球菌感染并住院接受抗感染（早期經驗用藥）和對癥治療（免疫抑制劑減量至維持量，增加甲潑尼龍靜脈滴注），病情未見改善，期間多次檢查呼吸道抗原四項（流感病毒A型抗原、流感病毒B型抗原、合胞病毒抗原、腺病毒抗原）均陰性，2月10日患者體溫再度升高，實驗室檢查結果：血白細胞4.64×109/L，中性粒細胞比例86.5%；CRP 139.51mg/L；查甲型流感病毒通用及分型核酸擴增檢測結果為甲型H3N2流感病毒陽性。影像學CT結果顯示：右下肺病灶較前片進展，余相仿（見圖1）。從而明確該患者為甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染和重癥肺炎的診斷，予以吸氧、心電監護、接觸隔離、更昔洛韋抗病毒、米卡芬凈抗真菌、美羅培南+替考拉寧抗細菌、復方新諾明（SMZ）預防卡氏肺孢子蟲肺炎、人免疫球蛋白調節免疫、氨溴索化痰，低劑量潑尼松10mg頓服綜合治療。2月23日CT復檢顯示：肺部感染已得到控制；實驗室檢查結果顯示患者血白細胞、中性粒細胞比例、CRP、PCT等指標均恢復至正常水平，體溫36.7℃；2月24日再次復檢甲型流感病毒核酸為陰性，病情明顯好轉；患者于3月7日康復出院。

1.2 既往史 （1）患者于2012年6月因“尿毒癥”在本院行同種異體腎移植術。（2）抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性系統性血管炎。（3）慢性乙型病毒性肝炎。（4）繼發性糖尿病。（5）骨質疏松。（6）高膽固醇血癥，至今一直服用普樂可復（FK506）及咪唑立賓（不累迪寧）免疫抑制劑、潑尼松、降糖藥、降脂藥。

1.3 流行病學史或接觸史 咳嗽前半月內無家禽活禽接觸史。

圖1 患者肺部感染進展CT圖

2 討論

流感發病有明顯的季節性，北半球的流行時間為每年11月至次年3月，南半球的流行時間為5月至10月［5］。甲型流感病毒是威脅人類健康的重要病原體之一。根據其表面蛋白血凝（HA）和神經氨酸酶（NA），可以將其分為多種亞型，其中H3N2 是目前流行的主要亞型之一。在我國2014～2015流感監測年度中，H3N2亞型流感病毒活動處于較高水平［6］。流感病毒具有基因重配率高、基因變異快等特點是造成流感大流行的重要因素。1968年“香港流感”（H3N2）大流行是由于H2N2流感病毒基因組與禽流感病毒基因組發生重配而成［7-9］，而后由于其抗原發生不斷漂移致使多地局部暴發H3N2 流感疫情，給人類健康和生活帶來巨大的威脅。盡管流感是一種相對自限的呼吸道感染，但對于＞65歲的老年人群和有基礎疾患者群的威脅較大［10］。SOT受者長期處于免疫抑制或免疫力低下狀態，屬于甲型流感的易感人群及高危人群，易導致呼吸衰竭、多臟器功能損傷并發肺炎等并發癥，嚴重者可導致死亡。

由于本病例患者是腎移植受者，長期服用免疫抑制劑，肺部感染是器官移植的最常見并發癥，中老年人、合并糖尿病者（患有基礎性疾病者）發生的危險性明顯增加，因此初診時一般考慮為器官移植并發的肺部感染，考慮到季節因素，不排除季節性流感及禽流感病毒感染的可能，但患者口訴受涼后發病且痰培養為肺炎鏈球菌生長，咽拭子呼吸道抗原多次檢測均為陰性，再加上該患者為血細胞計數（白細胞：15.03×109/L）以中性粒細胞為主，CRP、PCT水平升高，影像學又以單側肺部感染為主，無甲型流感接觸史且臨床表現不典型（可能是因其特殊的免疫狀況導致的），故被診斷為腎移植后肺部肺炎鏈球菌感染和重癥肺炎。雖與治療相關的實驗室指標逐漸下降至正常，但患者的癥狀未得到明顯改善，肺部的感染灶出現了進一步的擴大且炎性滲出增多，提示肺炎未得到控制（見圖1），此時進一步進行甲型流感病毒核酸及分型檢測結果報告為甲型H3N2流感病毒陽性，從而確診為甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染和重癥肺炎。造成該患者早期未完全明確診斷的原因是患者服用抑制劑使機體免疫力低下而導致甲型H3N2流感病毒、肺炎鏈球菌的機會感染。

目前，對人感染甲型流感病毒的診斷主要依靠實驗室檢測結果：甲型流感病毒抗原檢測、甲型流感病毒通用及分型核酸擴增檢測?？乖瓩z測結果受多種影響因素的干擾（如拭子本身的質量、采集保存的時間和溫度以及采樣不規范、用藥后的干擾、方法靈敏度不高等），以及該患者長期服用免疫抑制劑、采樣前又使用了激素和抗生素，可能使上呼吸道病毒抗原表達缺失、抗原性消失或變性，從而導致咽拭子標本的流感病毒抗原檢測呈陰性結果，而核酸檢測無論分析靈敏度還是診斷靈敏度均高于甲型流感病毒抗原檢測［3］，因此當甲型流感抗原檢測為陰性時，而臨床又高度懷疑甲型流感病毒感染，則應盡早采集標本進行甲型流感核酸檢測。

全球每年都有關于SOT受者因為感染流感病毒而肺部感染最終導致排斥甚至死亡的病例報道，腎移植受者感染甲型流感的病例亦偶有報道，一般為甲型H1N1、H7N9引起的感染［2-4］，甲型流感病毒感染（H1N1、H7N9、H3N2）具有引起流感樣癥狀（發熱、咳嗽、肌肉酸痛等），嚴重病例常導致肺部感染（影像學：雙側肺同時受累），實驗室檢查白細胞檢查正?；蚪档偷裙餐c，而本文報道的甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染患者與常見甲型流感病毒感染患者相比存在不同之處：早期白細胞水平升高，影像學以單側肺（左側肺）為主，流感病毒感染的癥狀和臨床表現不典型。無論是H1N1、H7N9還是H3N2等流感病毒對SOT受者的健康都構成巨大威脅，因此要重視SOT受者流感病毒感染的預防工作，國內外有學者［11］提出對腎移植受者進行流感疫苗免疫，但有報道腎移植受者對甲型流感疫苗的接種存在個體差異現象［12］，可能與腎移植后的免疫抑制狀態有關，因此疫苗預防仍然是一個艱巨的任務。

綜上所述，作者認為：（1）對于臨床表現不典型的SOT病例應充分考慮患者自身的特殊性導致對疾病的誤診（如長期使用免疫抑制劑、自身免疫性疾病等）。（2）應當重視是否存在病毒和細菌感染的合并感染。（3）加強移植受者及密切接觸人群的主動免疫，積極接種流感的最新疫苗。（4）對于疑似病例或需要排除鑒別診斷，應盡量在用藥前從不同部位多次采集標本送檢，實驗室應采用不同的方法或試劑盒進行平行檢測。只有這樣才能做到早發現、早報告、早診斷、早治療。