實習醫師以共同閱片和第二閱片者模式使用計算機輔助檢測系統在低劑量CT中的應用研究

胡瓊潔， 陳沖， 王玉錦， 胡玉娜， 潘月影， 楊朝霞， 艾濤， 孫子燕， 管漢雄， 夏黎明

肺是惡性腫瘤轉移的第三大常見部位，僅次于淋巴結和肝臟。大約1/3的患者在疾病過程中會發生肺轉移。 早期識別肺部轉移對于患者至關重要，可通過更積極和多學科綜合治療的方法，如肺轉移瘤的切除術或放療等，治療后患者可長期存活甚至治愈[1-3]。計算機斷層掃描(CT)，而非胸部X線攝影檢查，是評估肺轉移、隨訪和監測治療反應的最有效且安全的檢查手段[4]。此外，這類患者需要反復多次接受胸部CT檢查，其累計輻射劑量增加，低劑量計算機斷層掃描(low dose CT,LDCT)被推薦用于此類患者。

隨著胸部CT在健康體檢及腫瘤患者隨訪復查中越來越廣泛的應用，影像科醫生的工作量與日俱增。目前我國醫學影像數據年增長率約30%，而放射科醫師數量增長率約4%，兩者嚴重的不匹配意味著放射科醫師處理影像數據的壓力越來越大，承擔巨大的負荷。同時，為了最大限度提高肺結節的檢出率和病灶細節的顯示，LDCT篩查需要在薄層、不同對比度的CT圖像(層厚1～1.25 mm)上進行觀察，加上至少3種圖像對比(肺窗、縱隔窗、骨窗)，每個患者所需觀察的圖像將近1000幅，進一步增加了影像醫師的工作負擔，容易產生視覺疲勞，降低了工作效率和診斷準確性，導致對肺結節的漏檢和誤判[5]。研究表明胸外惡性腫瘤患者肺結節CT漏診約1/3，其中約20%的結節是惡性的[6]。大部分漏診肺結節常因體積較小而被漏診。特別對于剛接觸影像的實習學生而言，CT漏診率更高。

研究表明使用計算機輔助檢測系統(computer-aided detection，CAD)明顯提高肺結節檢出的敏感性[7-11]。Awai等[7]闡述了在標準劑量CT掃描中，使用CAD的肺結節的檢出率高于不使用CAD的檢出率。Doo等[11]研究表明使用體模CAD對于肺結節檢出率明顯提高。目前尚缺乏CAD對低劑量CT肺部結節檢出率影響，特別是詳細的臨床研究的相關報道。Zhao等[5]發現CAD在肺癌篩查中具有重要價值，可提高肺結節檢測的敏感性。可改善評估低劑量肺癌篩查CT的閱片者的一致性和隨訪建議，在排除小結節的情況下[12，13]。有兩篇文獻在標準劑量胸部CT中探討CAD對胸外惡性腫瘤患者肺結節的檢出率[14,15]，并未見關于CAD在低劑量胸部CT對胸外惡性腫瘤患者檢測結節敏感性的報道。本研究我們假設基于卷積神經網絡(CNN)的人工智能CAD系統對于實習醫生在低劑量兩種CT掃描劑量中對肺結節的診斷性能顯著提高，包括對胸外惡性腫瘤患者的小結節。評估CAD對亞實性肺結節檢出的敏感性相關研究相對較少[16]，因此本研究根據結節密度特征(實性，亞實性和鈣化結節)、結節直徑(<4 mm，4～8 mm，>8 mm)和結節分布(胸膜下或非胸膜下)分別比較肺結節檢測的敏感性。

使用CAD發現肺結節的閱片模式主要有3種：包括第一閱片者，第二閱片者(second-reader，SR)和共同閱片者(concurrent-reader，CR)。研究表明使用CAD作為第二閱片者花費的時間更長，因為需要閱片兩次[17]。許多研究表明了第二閱片者模式的有效性[7-10，18-23]，而迄今僅有少數關于胸部CT共同閱片模式的相關研究。先前的研究中CAD共同閱片模式的評估結果不一致。如，一項研究中表明共同閱片模式，肺結節檢測的靈敏度從56.5%提高到66.5%[24]，但另一項研究中[17]使用CAD共同閱片模式診斷的敏感性無顯著性差異。Beyer等[17]發現CAD共同閱片模式可以顯著減少閱片時間，Matsumoto等[24]研究未發現CAD共同閱片模式對閱片時間的影響。此外，尚未見CAD共同讀片模式在低劑量胸部CT情況下對肺結節檢測影響的相關報道。我們假設，CAD的共同讀片模式提高肺結節診斷敏感性或減少閱片時間。

本研究系統地評價實習醫師使用CAD作為第二閱片者和共同閱片者在低劑量胸部LDCT肺結節檢出中的作用。

材料與方法

1.資料

本前瞻性研究獲得華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會的批準，并且所有受試者簽署了書面知情同意書。2017年7-12月，共招募了129名胸外惡性腫瘤患者，這些患者計劃進行胸部多層螺旋CT檢查以監測或者評價肺轉移情況。招募受試者時排除年齡<18歲和孕婦。本研究排除了肺腫塊>100 mm或肺疾病如嚴重肺氣腫、急性肺部感染、胸腔積液、肺結核或肺結節病的患者。60名患者被納入研究。其中，104例(88.89%)檢測出肺結節，13例(11.11%)未檢測出肺結節。

表1 低劑量CT:無CAD、共同閱片和第二閱片模式檢測結節所用時間

注：UR=無CAD模式(unaided reading mode), SR=第二讀片者模式(second-reader mode)；P1:UR vs CR; P2:UR vs SR; P3:CR vs SR。

2.CT掃描方法

所有患者均以仰臥位吸氣末屏氣時掃描。采用64排探測器CT掃描(Discovery CT750 HD，GE Healthcare)。掃描參數:準直器寬度64×0.625 mm；螺距1.375:1；圖像矩陣512×512。行低劑量CT(BMI≥22:120 kVp，n=88；BMI<22:100 kVp，n=41;20 mAs;NI=30)平掃。 層厚、層間距分別為1.25 mm、1.25 mm，使用ASIR 60%及標準重建方式。

3.CAD軟件

使用CAD系統(推想公司)CAD標記，該系統使用卷積神經網絡(CNN)模型。將CAD應用于標準劑量和低劑量胸部CT。軟件識別的候選病灶用圓圈標記。每個病變僅一個層面上顯示CAD標記(即顯示病變的最大直徑層面)。

4.檢測

閱讀疲勞是影響觀察者結節診斷敏感性的一個重要因素。并且不同醫生診斷敏感性存在差異。為此，隨機選擇60例用于研究在低劑量胸部CT中，實習醫師在3種不同閱片模式下肺結節檢測的敏感性。3名實習醫師指定為觀察員A、B、C(工作年限小于1年)。3名實習生在沒有CAD的情況下獨立讀片，8周后以CR模式讀片，6周后以SR模式讀片。觀察者以1到4共4級對每個標記結節的進行評級，其中4代表最高置信度(確定是結節)，得分1代表最低置信度(可能不是結節)[25]。他們根據自己的需要調整窗寬、窗位、放大和縮小、和使用最大密度投影(MIP)厚片圖像。記錄真陽性率(TP)和假陽性率(FP)和讀取時間。通過檢測的結節數除以結節總數來計算TP比率。 FP率計算為每個CT圖像中假陽性結節的個數。此外，要求3名讀片者手動測量結節的平均直徑。采用FROC(free-response receiver operating characteristic)解析(JAFROC 4.2.1,www.devchakraborty.com)分析了獨立讀片、CR模式和SR模式下的檢出性能[25-28]。肺結節參考標準是由3個沒有參與讀片研究的胸部放射科醫師(20年以上經驗)所達成的共識確定：3名醫生閱片2次，兩次閱片之間間隔3個月。所有高年資胸部放射科醫師都認同的CAD檢出的結節亦納入參考標準。 在研究之前，所有觀察者都接受了使用CAD系統的培訓。 此外，根據結節最長直徑(< 4 mm，4～8 mm,>8 mm)，結節性質(實性，亞實性和鈣化結節)和位置(胸膜下或非胸膜下)對肺結節檢測的敏感性進行了總體比較和每個亞組的比較.

5.數據分析

應用SPSS 18．0統計學軟件進行數據分析。使用Kolmogrov-Smirnov檢驗驗證獨立讀片，第二讀片SR模式，共同讀片CR模式下低劑量CT圖像真陽性率，假陽性率以及讀片時間是否滿足正態分布。符合正態分布用配對t檢驗或方差分析來比較正態變量，不滿足正態分布使用Wilcoxon秩和檢驗或K-W檢驗。FROC曲線下面積使用ANOVA方法。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.患者特征

首批參加研究受試者81例，其中女44例，男37例，平均年齡(50.63±9.54)歲，年齡范圍29～78歲；BMI(23.82±1.5)kg/m2，BMI范圍22～28kg/m2；采用120 kVp的低劑量CT掃描。第二批參加研究受試者36例，其中女18例，男18例，平均年齡(48.53±13.25)歲，年齡范圍22～76歲，BMI(20.58±0.87)kg/m2，BMI范圍(18.5～22)kg/m2；采用100 kVp的低劑量CT掃描。經初步分析，第二批參加研究的36例受試者的輻射劑量更低。隨機選取60個病例納入本次研究。診斷參考標準：低劑量CT(LDCT)圖像共338個結節(98.48%)。

2.閱片者檢測結果

3名觀察者在獨立閱讀、CR和SR模式下的閱讀時間如表1。低劑量CT圖像， CR模式[(259±168) s]閱讀時間明顯短于獨立閱片模式[(341±206) s，P<0.0001]和SR模式[(363±165) s，P<0.0001]。

低劑量CT，CAD作為CR模式的平均敏感度(67.36%)顯著高于不使用CAD的平均敏感度(40.83%，P<0.001)，而與CAD作為SR模式的平均敏感度(68.34%，P>0.05)無統計學差異。在亞組分析中，對于<8 mm的結節，CR模式的平均敏感性高于不使用CAD(P<0.001)。CAD作為CR模式的FP率(5.31/CT)高于不使用CAD (3.28/CT，P<0.0001)，而與CAD作為SR模式的FP率(5.23/CT，P=0.263)無統計學差異(表2、3)。

表2 低劑量CT無CAD模式、共同閱片和第二閱片者模式結節檢測結果(真陽性率和假陽性率)

注：UR=無輔助模式(unaided reading mode), SR=第二讀片者模式(second-reader mode)；P1:UR vs CR; P2:UR vs SR; P3:CR vs SR。

表3 低劑量CT：無CAD，共同閱片模式和第二閱片者模式肺結節檢出結果

注：UR=無輔助模式(unaided reading mode), SR=第二讀片者模式(second-reader mode)；P1:UR vs CR; P2:UR vs SR; P3:CR vs SR。

圖1 FROC曲線代表3名實習醫師使用共同讀片模式(綠線)、第二讀片者模式(紫線)和無CAD模式(紅線)檢測肺結節的平均性能。

觀察者平均的JAFROC FOM在CR模式下為0.59(95%置信區間：0.53,0.65)，在無CAD模式下為0.44(95%置信區間：0.37，0.52)，差異有顯著性差異(P<0.0001)；SR模式的平均FOM值為0.60(95%置信區間為0.51，0.69)，CR模式與SR模式的FOM值無統計學差異(表4，圖1、2，P=0.675)。

表4 結節檢測的結果: FOM

注：UR=無輔助模式(unaided reading mode), SR=第二讀片者模式(second-reader mode)；P1:UR vs CR; P2:UR vs SR; P3:CR vs SR。

討 論

CT檢查是醫療輻射暴露最重要因素。近年來，隨著人們對輻射危害的關注，低劑量胸部CT越來越廣泛地應用[29]。美國國家肺癌篩查試驗(national lung screening trial，NLST)表明，低劑量CT降低了肺癌死亡率[30]。此外，累計輻射劑量的增加引起人們的注意，尤其對于肺部感染的監測，評價和監測肺部轉移治療反應，這類患者需要反復多次進行胸部CT檢查[4]。因此也被推薦使用低劑量CT檢查。本研究系統地評估CAD作為第二閱片者和共同閱片者兩種模式下肺結節檢出的效能。盡管實習醫師在低劑量胸部CT圖像上容易漏診結節，且需要很長的時間來檢測結節，但CAD(在第二讀片者和共同讀片模式中)顯著提高了肺結節診斷敏感性，同時使用CAD作為共同讀片模式縮短了閱片時間。此外，低劑量并沒有影響實習醫師肺結節檢出的假陽性率。

圖2 48歲，男，直腸癌患者。 a) 實習醫師不使用CAD時無一人在低劑量CT上檢測到結節(直徑約2mm); b) 在共同閱片和第二讀片者模式中， 2名實習醫師正確識別了該結節; c) 7個月后，肺結節明顯增大。

許多研究顯示了第二讀片者SR模式[7-10，12，13]的有效性。同樣，我們發現不論是常規劑量還是低劑量CT對于<8 mm結節，使用CAD作為第二閱片者比較于未使用 CAD，顯著提高實習醫生的診斷準確度(P<0.001)。

使用CAD系統作為第二閱片者模式，不可避免地延長讀取時間。雖然有許多研究表明使用CAD作為第二閱片者模式[7-10，18-23]提高肺結節敏感性的有存在性，但關于CAD作為共同閱片模式的研究很少[17，24，31]。此外，使用CAD作為共同閱片模式在診斷肺結節的敏感性和閱片時間方面存在爭議，并且在低劑量胸部CT，以共同閱片模式使用CAD對肺結節診斷的影響還未見報道。Beyer等的研究使用CR模式與未使用CAD相比，顯著地減少了閱片時間，但對診斷敏感度沒有影響[17]。他們認為共同讀片模式的靈敏度沒有增加，可能是由于閱片速度的加快，對CT圖像的視覺分析不太徹底。最近一項研究表明相比獨立閱片CR模式閱片時間并沒有縮短，但診斷敏感度提高[24]。相反，Foti等[31]研究發現CR模式既沒有縮短閱片時間，也沒有顯著地提高肺結節檢出的敏感性。本研究我們比較了未使用CAD與CAD作為共同讀片模式在低劑量胸部CT，閱片時間和肺結節診斷敏感度的差異。 我們發現與未使用CAD模式相比，CR模式不僅顯著地減少了讀片時間，而且還增加了實習生在LDCT肺結節檢測的敏感度。 CR模式下(259 s)的讀片時間明顯短于無CAD模式(341 s，P<0.01)和SR模式(363 s，P<0.01)。未使用CAD模式的閱片時間在我們的研究中是直接記錄的；而先前的研究中[17，24，31]，未使用CAD模式下的閱片時間則是從先前的2次閱片中提取的，所以本研究的結果可靠性更高。共同閱片模式的敏感度(67.36%)高于未使用CAD模式(40.83%，P<0.001)，而與第二閱片模型相比，敏感度(68.36%，P>0.05)無統計學差異。在低輻射劑量水平，圖像噪聲隨著輻射劑量減少而增加[5]。盡管實習醫師在低劑量胸部CT圖像上容易漏診結節，且需要較長的時間才能檢出結節，但使用CAD在共同閱片模式可顯著提高診斷敏感度，且縮短閱片時間。隨著使用CAD的敏感度的增加，假陽性率也增加[32]。我們發現CR模式中的平均FP率(5.31/CT)比未使用CAD模式高(3.28/CT，P<0.0001)，而使用CAD在CR和SR兩種模式平均FP率(5.23/CT，P=0.263)無統計學差異。

JAFROC FOM于2004年首次提出[26]，是研究真陽性率與假陽性率新指標[25,27,28]。值得注意的是，我們的研究在低劑量CT使用CAD作為共同閱片者模式的JAFROC FOM顯著高于未使用CAD(P<0.001)，而CAD作為共同閱片者比較于作為第二閱片者JAFROC FOM無統計學差異(P>0.05)。 因此，CR模式有益于低劑量CT實習醫師。

本研究局限性在于首先沒有可利用的外部參考標準(如組織學證據)，而是3個高年資胸部放射科醫師(超過20年的工作時間)兩次CT閱片的共識作內部參照標準。這一局限性在評價CAD效能的研究中非常普遍。其次，真陽性率相對較低，假陽性率相對較高。然而，考慮到我們研究中90%的結節直徑<4 mm，也相對解釋為什么本研究中的敏感度相對較低。其次，人類解讀圖像時的差異不可避免，需要更大多中心的研究來證實我們的觀察結果。最后，本研究結果僅代表一個特定算法的在特定參數時CAD的表現，不能直接用于其它CAD。然而，本研究的重點是讀片者和CAD之間的交互，而非CAD的性能本身。

總之，我們在臨床上證明了盡管實習醫師在低劑量胸部CT獨立閱片時容易漏診結節，但CAD在共同讀片和第二讀片者模式均顯著提高包括小結節在內的肺結節的診斷敏感性。并且以共同讀片模式使用CAD顯著地縮短了讀片時間。