阿托伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流患者心率恢復(fù)的影響

劉啟云，李江華，羅林杰，劉華東，董少紅

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/深圳市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 深圳 518020)

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象(CSFP)可以引起心肌缺血、急性冠狀動(dòng)脈綜合征甚至急性心肌梗死的發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈微血管異常和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，自主神經(jīng)活性的改變也可能是慢血流的發(fā)生機(jī)制之一。運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)后心率恢復(fù)(heart rate recovery,HRR)可以反映心臟迷走神經(jīng)活性。他汀可以改善冠心病患者微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及心肌的微循環(huán)。本研究通過(guò)分析冠狀動(dòng)脈慢血流患者的心率恢復(fù)，探討冠狀動(dòng)脈血流緩慢患者心率恢復(fù)的改變以及阿托伐他汀對(duì)這類(lèi)患者心率恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2016年3月～2017年10月間在我院診斷為冠狀動(dòng)脈慢血流的患者56例，均行冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)冠狀動(dòng)脈管腔正常，并且以校正的TIMI 血流分級(jí)(corect TIMI fram count，CTFC)方法評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流速度，即任何一支或數(shù)支冠狀動(dòng)脈其血流CTFC≥27幀。將患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組16例和阿托伐他汀組40例，另選年齡、性別匹配的15例冠脈造影正常且運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)陰性的體檢者為對(duì)照組。入選對(duì)象在年齡、心率、血壓、血脂上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象均排除：冠脈痙攣、冠脈擴(kuò)張、瓣膜性心臟病、心房顫動(dòng)或房性心律過(guò)多、植入心臟裝置；長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑及結(jié)締組織病患者。造影前24 h內(nèi)及隨訪(fǎng)期間停用硝酸酯及鈣拮抗劑類(lèi)藥物。

1.2方法

1.2.1觀(guān)察方法：對(duì)照組未予治療，只接受隨訪(fǎng)；常規(guī)治療組繼續(xù)服用不含他汀的藥物；阿托伐他汀組在原藥物治療基礎(chǔ)上，加服阿托伐他汀20 mg，每晚一次，至少服用12周后接受隨訪(fǎng)。所有受試對(duì)象均常規(guī)檢測(cè)血脂、血糖、記錄吸煙史和血壓情況，于試驗(yàn)開(kāi)始與結(jié)束時(shí)分別行心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)。

1.2.2冠狀動(dòng)脈造影及CTFC測(cè)定方法：冠狀動(dòng)脈造影采用美國(guó)9600型移動(dòng)C 型臂數(shù)字減影血管造影機(jī)，采用Judkin方法，多體位投照，以15幀/s的速度攝影。因前降支相對(duì)較長(zhǎng)，采用Gibson等的方法，左前降支的幀數(shù)÷1.7=CTFC。計(jì)數(shù)時(shí)前降支和回旋支選取右前斜30°，右冠狀動(dòng)脈取左前斜50°。CTFC為第一幀和最末幀之間的幀數(shù)：第一幀的標(biāo)記：造影劑完全或近乎完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部并接觸到血管壁的兩側(cè)，能見(jiàn)到造影劑開(kāi)始前向運(yùn)動(dòng)；最末幀的標(biāo)記：造影劑進(jìn)入到遠(yuǎn)端分支血管并使特定的解剖標(biāo)志顯影。在冠脈造影時(shí)，某支血管的CTFC幀數(shù)超出正常值的兩倍標(biāo)準(zhǔn)差，即CTFC≥27幀，可判定該支血管存在CSFP。

1.2.3心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)：活動(dòng)平板采用美國(guó)GE公司CASE T2100運(yùn)動(dòng)測(cè)試系統(tǒng)，同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄，按Bnrce修改的分級(jí)方案進(jìn)行次極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。所有病例檢查前均行12導(dǎo)聯(lián)臥位心電圖檢查，測(cè)血壓、心率。運(yùn)動(dòng)量按階段遞增，每階段運(yùn)動(dòng)3 min，試驗(yàn)中連續(xù)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)，運(yùn)動(dòng)終止即刻、2、4、6、8 min后各描記心電圖一次，記錄運(yùn)動(dòng)峰值心率及運(yùn)動(dòng)后至少3 min內(nèi)的心率。心率恢復(fù)定義：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)束后，患者立即休息，取坐位，分別記錄運(yùn)動(dòng)停止后1、2、3 min時(shí)心率，計(jì)算與運(yùn)動(dòng)中峰值心率的絕對(duì)差值(HRR1、HRR2、HRR3)即為運(yùn)動(dòng)后各時(shí)段心率恢復(fù)值[1]；心率儲(chǔ)備=運(yùn)動(dòng)峰值心率-靜息心率；預(yù)測(cè)心率儲(chǔ)備=220-年齡-靜息心率[2]；同時(shí)以HRR1%=HRR1/峰值心率×100%計(jì)算運(yùn)動(dòng)后心率恢復(fù)的校正值[3]。

2 結(jié)果

2.1冠脈造影檢查結(jié)果：三組研究對(duì)象血脂情況見(jiàn)表1。慢血流組入選56例對(duì)象中，存在慢血流的冠脈分布情況為：右冠脈30例，前降支48例，回旋支19例，其中1支冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)慢血流的占24例，有2支冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)慢血流占23例，3 支冠狀動(dòng)脈均出現(xiàn)慢血流有9例。三組研究對(duì)象各支冠脈CTFC情況比較見(jiàn)表2。

項(xiàng)目對(duì)照組(n=15)常規(guī)治療組(n=16) 治療前 治療后 阿托伐他汀組(n=40) 治療前 治療后 TC(mmol/L)5.11±1.094.98±1.104.83±1.12②5.08±1.063.78±0.67①②③TG(mmol/L)2.09±0.452.11±0.552.06±0.63②1.96±0.311.47±0.4①②③LDL(mmol/L)2.83±0.942.74±1.052.67±0.92②2.79±0.872.0±0.82①②③

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白膽固醇；與正常對(duì)照組比較，①P<0.01；與治療前比較，②P<0.01；與常規(guī)治療后比較,③P<0.01

組別CTCF 左前降支 左回旋支 右冠 平均CTCF對(duì)照組19.76±5.41①19.49±3.7417.63±3.6218.96±3.47常規(guī)治療組40.76±11.35①28.74±14.64①35.51±12.38①35.01±14.23①阿托伐他汀組41.37±10.24①27.26±14.64①35.92±13.63①34.85±13.36①

注：與對(duì)照組比較，①P<0.01

項(xiàng)目對(duì)照組(n=15)常規(guī)治療組(n=16) 治療前 治療后 阿托伐他汀組(n=40) 治療前 治療后 靜息心率(次/min)79.64±10.3280.16±11.0479.04±12.2478.25±10.4277.43±12.15峰值心率(次/min)133.24±8.61134.73±11.61130.62±12.63133.62±8.81135.72±9.26預(yù)測(cè)心率儲(chǔ)備86.32±11.5585.25±12.6386.38±12.5787.38±12.9388.38±12.93心率儲(chǔ)備53.58±12.3154.24±12.7951.44±12.2955.37±12.3958.25±12.39③HRR1(次/min)23.62±4.7315.93±5.38①16.79±4.74①16.06±6.32①21.69±5.31②③HRR2(次/min)40.63±8.4733.61±10.62①34.82±9.73①34.21±10.72①40.81±9.64②③HRR3(次/min)45.65±8.5846.35±10.3644.93±10.7046.23±9.3746.38±9.72HRR1(%)17.63±3.7612.65±3.28①12.77±4.32①12.49±3.28①15.98±4.38②③HRR2(%)30.54±6.3124.89±8.06①26.65±7.37①25.60±8.06①30.06±8.06②③HRR3(%)34.32±6.8634.32±7.5434.39±8.2534.59±8.3734.42±7.72METs8.93±1.226.14±1.45①6.68±1.34①6.63±1.62①8.68±1.73②③

注：與正常對(duì)照組比較，①P<0.01；與治療前比較，②P<0.01;與常規(guī)治療后比較,③P<0.01

2.2各組治療前后運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的變化：①治療前常規(guī)治療組和阿托伐他汀組間前2 min的心率恢復(fù)值、心率恢復(fù)的校正值及METs差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。②治療8周后，阿托伐他汀組前2 min心率恢復(fù)值、心率恢復(fù)的校正值及METs改善，較治療前及常規(guī)藥物治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。常規(guī)治療組治療后上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

1972年Tambe等初次提出冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，它是指除外嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄、氣體栓塞、溶栓治療后、冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、冠脈夾層、血栓或痙攣等原因，經(jīng)冠脈造影發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)明顯病變，而遠(yuǎn)端血流灌注延遲[4]。近來(lái)隨著冠狀動(dòng)脈造影的普及和對(duì)冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備能力的不斷探討，這種現(xiàn)象逐漸引起人們的重視，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙有關(guān)[5]。內(nèi)皮血管舒張異?？赡苁俏⒀芄δ苷系K的原因，而心臟自主神經(jīng)活性改變是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生機(jī)制之一。在血管無(wú)明顯狹窄時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流的調(diào)節(jié)主要靠冠狀動(dòng)脈小動(dòng)脈的緊張度。Beltrame等研究顯示，慢血流患者靜息時(shí)冠狀動(dòng)脈阻力血管緊張度增加[6]。冠狀動(dòng)脈血管緊張度主要由自主神經(jīng)系統(tǒng)控制[7]，迷走神經(jīng)興奮或乙酰膽堿增加可以改善冠脈的血流，交感神經(jīng)興奮并釋放兒茶酚胺，可以引起血管的適度收縮。自主神經(jīng)功能受損時(shí)迷走張力減低，交感活性占優(yōu)勢(shì)，因此慢血流患者可能存在心臟自主神經(jīng)活性失衡導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈血管緊張度及阻力增加。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)慢血流患者腎上腺素和去甲腎上腺素水平較正常人顯著升高，可使冠脈微血管張力增加、灌注壓升高，導(dǎo)致CSFP，表明腎上腺素能神經(jīng)高活性與慢血流的發(fā)生有關(guān)[8]。此外，Tony H等證實(shí)慢血流患者存在內(nèi)皮功能受損，Kim DJ等研究發(fā)現(xiàn)，HRR降低患者存在肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能受損[9]，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能受自主神經(jīng)活性異常的影響[10]。本研究證實(shí)，慢血流患者HRR較正常人減低，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后早期迷走神經(jīng)張力減低明顯，提示慢血流患者存在心臟自主神經(jīng)功能的異常，這可能是慢血流的發(fā)生機(jī)制之一。

心率常被作為衡量心臟自主神經(jīng)功能的指標(biāo)，運(yùn)動(dòng)后心率恢復(fù)是反應(yīng)迷走神經(jīng)活性的標(biāo)志[11]，HRR減低是全因死亡的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子[12]，是預(yù)測(cè)心源性猝死和惡性心律失常中的指標(biāo)。正常狀態(tài)下前3 min HRR中位數(shù)為30次/min，HRR1≤18次/min時(shí)為異常。運(yùn)動(dòng)后的HRR受迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)和交感神經(jīng)活性減弱時(shí)的相互作用，尤其是運(yùn)動(dòng)后30 s內(nèi)的心率恢復(fù)情況特有的反映迷走神經(jīng)活性，運(yùn)動(dòng)后2 min交感活性也參與了對(duì)HRR的影響，因此迷走神經(jīng)活性的恢復(fù)是決定運(yùn)動(dòng)后初期HRR的主要因素，迷走神經(jīng)活性的異常是引起運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)后早期HRR異常的機(jī)制[13]。目前認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)后第1分鐘時(shí)HRR降低，反映迷走神經(jīng)活性的減弱，并且是獨(dú)立于心肌缺血等因素之外的全因死亡強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，慢血流患者在運(yùn)動(dòng)后前2 min時(shí)HRR較正常人顯著減低；通過(guò)心率儲(chǔ)備校正后的HRR相對(duì)值(HRR1% 、HRR2%)也有顯著減低，與常規(guī)藥物治療后相比，阿托伐他汀組心率恢復(fù)明顯改善。

他汀類(lèi)藥物作為具有多向性效應(yīng)的調(diào)脂藥[14]，一方面能有效降脂，另一方面還具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用。阿托伐他汀是3羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶選擇性抑制劑，在降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的同時(shí)，還可以減輕血管炎性反應(yīng)，并可以通過(guò)阻止氧化型低密度脂蛋白膽固醇對(duì)一氧化氮合酶的下調(diào)，促進(jìn)NO的釋放來(lái)改善血管內(nèi)皮功能[15]，改善冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備和微血管的反應(yīng)性[15]。血管內(nèi)超聲顯示短期阿托伐他汀治療在調(diào)脂時(shí)可以有效改善慢血流患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備[16]。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療后相比，阿托伐他汀治療2個(gè)月后心率恢復(fù)明顯改善。分析可能為他汀改善小血管內(nèi)皮功能，改善神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的血供同時(shí)，其抗炎作用減輕炎癥對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷，因此，慢血流患者給予他汀類(lèi)藥物治療，改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管炎性反應(yīng)，對(duì)慢血流合并自主神經(jīng)功能異常的防治可能具有重要的臨床意義。