血清γ-谷氨酰基轉移酶水平與高血壓發病風險的相關性研究

劉良義，王 薇，王彥存

(1.河北省保定市徐水區人民醫院內科，河北 保定 072550；2.河北省保定市徐水區衛生和計劃生育局婦幼保健計劃生育技術服務中心，河北 保定 072550；3.上海市浦東新區周浦醫院，上海 200120)

作為心血管疾病的重要組分，高血壓是造成全球疾病和死亡負擔的重要慢性非傳染性疾病之一[1]。 Kearney等報道，2025年世界范圍內的高血壓患者數預計將顯著增加[2]。高血壓是中風、冠心病、認知功能下降和癡呆的重要危險因素之一[3]。因此，有效地預防高血壓的發生和發展，確定高血壓的危險因素，是臨床工作中降低高血壓并發癥以及其他心血管疾病風險的重要任務[4]。

γ-谷氨酰基轉移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)是一種有助于抗氧化劑谷胱甘肽的細胞外分解代謝的酶。 它在許多組織中產生，但是血清中的大部分GGT來源于肝臟[5]。通常來說，GGT是提示肝功能障礙的可靠指標。作為目前主要的肝臟代謝性疾病之一，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代謝綜合征以及各類心血管疾病的重要危險因素[6]，其病理生理機制主要是肝臟中脂肪的過度堆積[6]。在NAFLD患者中，肝損傷的血清標志物，如GGT、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶，也有不同程度增加[6]。同時，越來越多的證據表明，GGT與心血管疾病[7]、全因死亡以及代謝綜合征風險增加密切相關[7～9]，提示血清GGT不但是代謝性疾病，如NAFLD的臨床觀測指標，更有可能進一步成為心血管疾病的血清標記物之一。然而，目前有關血清GGT水平與高血壓風險的相關性研究尚無定論。因此，本研究旨在通過前瞻性觀察方法，探究血清GGT水平與高血壓發病風險的相關性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：在2013年10月～2014年9月間在我院內科門診及病房就診患者以及來院體檢者中，收集既往無高血壓病史、目前血壓正常且無降壓藥服用史的研究對象246例，既往有肝炎、肝硬化、肝臟惡性腫瘤等相關疾病病史者以及血清GGT水平高于正常值三倍者不被納入到本研究當中。筆者于2016年6月～2017年8月間對研究對象進行隨訪調查，共隨訪到221例研究對象，平均隨訪年限為3年。

1.2方法：①基本信息采集：在基線調查時對每一位入組的研究對象通過面對面問答形式進行信息采集，收集研究對象的姓名、年齡、聯系方式等基本信息以及基本臨床信息，包括既往病史、用藥史、生活方式(主要包括吸煙飲酒情況、體育活動情況等)。②體格檢查：每一位納入到研究當中的對象均接受正規的體格檢查，測量的指標包括身高、體重、靜息狀態血壓等。測量身高時要求研究對象不穿鞋靠墻直站，測量誤差控制在0.5 cm內；測量體重時要求研究對象只穿薄內衣且不穿鞋；血壓測量采用的是標準水銀血壓計，要求研究對象在靜坐5 min后取非優勢臂進行測量，共測3次，每次間隔至少1 min，取3次血壓平均值納入分析。③實驗室檢查：分別在基線和隨訪時收集了每位研究對象空腹采血測定的相關實驗室檢查指標的檢測結果，主要指標包括血清GGT、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。

1.3診斷標準：在本研究中，高血壓是根據國際聯合委員會發布的《美國高血壓預防治療指南》(第7版)(Joint national committee，JNC7)進行定義：收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。新診斷高血壓定義為隨訪調查時血壓測量結果符合上述任一指標或者隨訪期間有降壓藥用藥史。

2 結果

2.1基線臨床指標比較：本研究共納入221例研究對象，平均隨訪時間為3年。研究對象平均年齡為(54.5±8.8)歲，男89例(40.3%)，女132例(59.7%)。隨訪期間共有48例研究對象發生高血壓，累計發病率為21.7%。通過對兩組研究對象的基線臨床特征及實驗室檢查指標比較，結果顯示，隨著血清GGT水平的增高，男性人群的比例、現在吸煙者以及糖尿病患者人群的比例逐漸增高，研究對象的體重指數(BMI)、三酰甘油水平也逐漸升高(P<0.05)。詳見表1。

表1按照GGT四分位水平展示研究對象基線基本信息

項目分位1分位2分位3分位4趨勢P值年齡(x±s,歲)53.54±10.3655.72±9.2152.49±6.8855.76±8.150.541 4男性例數[例(%)]4 (8.2)20 (32.3)28 (52.8)37 (64.9)<0.000 1體重指數(x±s,kg/m2)23.42±2.6623.54±2.8124.74±2.9625.46±2.82<0.000 1受教育程度(高中及以上)[例(%)]7 (14.3)12 (19.4)10 (18.9)10 (17.5)0.726 8體育鍛煉(中重度)[例(%)]6 (12.2)4 (6.5)6 (11.3)9 (15.8)0.368 8現在吸煙者[例(%)]1 (2.0)13 (21.0)17 (32.1)24 (42.1)<0.000 1現在飲酒者[例(%)]3 (75.0)4 (80.0)5 (62.5)15 (75.0)0.969 2收縮壓(x±s,mm Hg)125.84±8.59126.51±8.69126.08±9.29128.34±7.350.165 5舒張壓(x±s,mm Hg)76.93±7.0677.36±7.4078.82±6.1679.22±6.990.048 8三酰甘油(mmol/L)0.94 (0.78～1.18)1.12 (0.82～1.70)1.22 (0.86～1.72)1.27 (0.93～1.83)0.000 1總膽固醇(x±s,mmol/L)4.95±0.635.25±1.055.05±0.775.36±0.980.065 2γ-谷氨酰基轉移酶(IU/L)10(9～11)15(14～16)22(20～24)36(31～49)<0.000 1糖尿病[例(%)]1(2.0)1(1.6)3(5.7)6(10.5)0.022 2

2.2血清GGT水平與高血壓發病風險：隨訪結果表明，基線血清GGT第一、二、三和四分位水平各組人群的高血壓發病率分別為12.24%、20.97%、20.75%和31.58%，趨勢檢驗P<0.05，提示高血壓的發病率是隨著基線血清GGT水平升高而不斷增加的(見圖1)。Logistic回歸分析結果表明，與基線血清GGT水平處于最低分位者相比，最高分位者具有顯著升高的高血壓發病風險[比值比(OR，odds ratio)，95%置信區間(95% confidence interval)：3.31，1.19～9.18]。在校正基線年齡、性別、BMI、糖尿病狀態、吸煙、飲酒狀態、體育活動、總膽固醇以及三酰甘油水平等相關混雜因素后，結果仍保持顯著(OR，95% CI： 3.94，1.11～13.93)。上述結果的趨勢檢驗均P<0.05，提示血清GGT水平與高血壓發病風險增加獨立相關。

表2按照GGT四分位水平計算新發高血壓的比值比 (95%置信區間)

項目分位1分位2分位3分位4趨勢P值γ-谷氨酰基轉移酶(IU/L)7～1213～1718～2728～106新發高血壓(例數/總人數)6/4913/6211/5318/570.022 5高血壓發病率 (%)12.2420.9720.7531.58模型11.001.90 (0.67～5.44)1.88 (0.64～5.54)3.31 (1.19～9.18)0.024 1模型21.001.78 (0.61～5.22)2.18 (0.72～6.66)3.22 (1.13～9.16)0.023 7模型 31.002.00 (0.67～5.93)2.93 (0.90～9.50)4.75 (1.46～15.41)0.007 8模型41.001.96 (0.62～6.19)2.30 (0.66～8.04)3.94 (1.11～13.93)0.035 9

注：模型1：未校正；模型 2：矯正了基線年齡 ；模型3：在模型2的基礎上校正了基線性別、體重指數；模型4：在模型3的基礎上進一步校正了糖尿病狀態、吸煙、飲酒狀態、體育活動、總膽固醇、三酰甘油

圖1 血清GGT四分位水平與高血壓發病情況

3 討論

本研究通過對臨床病例的收集和隨訪，發現血清GGT水平處于最高分位者與最低分位者相比，高血壓發病率顯著增加，多元回歸分析發現血清GGT與高血壓發生風險升高獨立相關。本研究結果提示，血清GGT水平是高血壓發生的獨立危險因素，臨床中對于具有高血壓危險因素且血清GGT水平升高或處于正常高值的人群應當著重關注其血壓變化，積極改善生活方式，及時干預高血壓的發生和發展。

有關血清GGT與高血壓發病風險升高的內在機制目前尚不明確。有學者發現，GGT可以調節介質，如白三烯和S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)在亞臨床炎性反應中的作用[10-11]。在多民族動脈粥樣硬化研究(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ，MESA)隊列人群中進行的橫斷面分析結果表明，隨著GGT水平的梯度上升，動脈硬化的生物標志物也呈現線性上升趨勢，相關的生物標志物主要包括氧化型低密度脂蛋白、白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白(CRP)以及可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)[12]。一項來自意大利的研究表明，巨噬細胞可能有助于b-GGT在炎性反應條件下的積聚，在血漿中發現的GGT解離的四種主要結構碎片中，最重的一種在動脈粥樣硬化的形成過程中發揮調節炎性反應的作用[13]。上述發現均提示血清GGT不僅是肝臟病變的重要提示因子，還可以直接參與動脈硬化的過程，與原發性高血壓的發病機制可能具有一定相關性。詳細機制仍有待進一步實驗室研究證實。

心血管疾病是目前影響人類健康的重要慢性疾病之一。盡管全世界幾十年來心血管疾病的年齡標準化死亡率有所下降，但人口增長和老齡化可能會導致心血管疾病的絕對負擔增加[14]。而高血壓作為心血管疾病的重要組分，是眾多心血管不良事件的誘因，因此，早期發現和有效的一級預防對于降低這一慢性疾病的危害至關重要。大量的流行病學研究顯示，血清GGT水平與代謝綜合征、糖尿病、高血壓、體重指數、高脂血癥等慢性疾病和疾病的風險升高密切相關[7-9，15]。盡管其內在機制尚不清楚，但有相當多的前瞻性研究報道了血清GGT在心血管疾病的發病機制和臨床演變中的獨立作用[16-17]。然而，關于血清GGT水平與心血管相關死亡風險之間關系尚無定論，其在監測心血管死亡率方面的預測作用仍存在爭議。目前為止，有關血清GGT水平與高血壓發病風險的相關性研究尚少，一項在中國人群中展開的橫斷面研究發現，血清GGT水平與高血壓患病風險升高相關，然而未進行隨訪調查進一步確證兩者之間的因果關系[7]。本研究通過平均3年的隨訪調查，觀察了血清GGT與未來高血壓發生風險的相關性，為該領域提供了一定參考證據。未來仍需進一步大樣本長期隨訪的前瞻性研究來證實此關聯并揭示其內在機制。

本研究也有一些不足：研究對象為院內收集病例，樣本量有限且主要為中老年人群，故尚不能代表普遍人群。本研究可為高血壓的防治策略提供一定參考，但仍需長期隨訪的大樣本隊列研究進一步探究證實。有關血清GGT水平與高血壓發生風險升高的內在機制仍有待進一步實驗室研究揭示。

總的來說，高血壓是心血管疾病以及慢性腎病的重要危險因素之一，給患者帶來沉重的醫療負擔和顯著的心血管不良事件發生風險。而GGT是臨床工作中較常測量的生化指標，如患者血清GGT水平處于正常高值或升高狀態，或同時具有其他心血管疾病危險因素，則應考慮長期觀測血壓情況，改善生活方式，及早預防高血壓的發生和發展。