沙利度胺治療脾功能亢進合并血細胞減少的療效觀察

陳江明，蔡 寧，卜聲鏑，黃 瑩，李金燕，黃 蘭 ，陳耀成

(廣西壯族自治區梧州市工人醫院血液內科 543001)

脾功能亢進癥是一種臨床表現為脾臟腫大，一種或多種血細胞減少，而骨髓造血細胞增生，脾切除后癥狀可緩解的綜合征[1]。脾功能亢進可導致血小板減少，凝血功能受損；也可導致紅細胞減少，出現貧血；而白細胞減少容易導致患者免疫功能低下，易發生感染，嚴重者可危及生命[2]。目前，脾功能亢進的治療主要有保守內科治療、外科手術治療和介入栓塞治療[3-6]。內科治療主要以對癥治療為主，包括輸注血小板、紅細胞等血液成分及應用紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子來促進血細胞的生成。但是由于藥物治療持續時間短、不能從根本上解決問題，長期使用費用高昂等缺點限制其長期廣泛使用。外科治療常常伴有機體免疫功能下降，容易出現感染，嚴重者危及生命。脾臟栓塞治療常常有異位栓塞、脾膿腫、栓塞后綜合征和門靜脈栓塞等風險[7]。而在臨床治療觀察中，筆者發現沙利度胺有助于改善脾功能亢進患者的血細胞水平。因此，本研究主要評估沙利度胺治療脾功能亢進合并血細胞減少的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年1月至2017年1月在本院住院并確診為脾功能亢進合并血細胞減少患者87名，其中男45例，女42例，平均年齡(39.7±16.7)歲，原發病為珠蛋白生成障礙性貧血46例、肝硬化41例。根據患者意愿分為內科治療組和手術組。內科治療組再以入院時間先后順序排列，按單雙號分為沙利度胺組及對照組。沙利度胺組33例，對照組32例，手術組22例。3組性別、年齡、原發病等一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。沙利度胺組給予內科治療+沙利度胺治療，對照組給予內科治療，手術組給予脾臟切除治療或介入部分栓塞術。納入標準：(1)患者臨床及實驗室檢查符合脾功能亢進診斷標準：脾臟腫大、外周血細胞減少、骨髓造血細胞增生；(2)年齡18～70歲；(3)治療前血常規符合以下三者之一：白細胞(WBC)計數小于4.0×109/L、血紅蛋白(Hb)<100 g/L、血小板(PLT)<100×109/L，珠蛋白生成障礙性貧血患者除Hb<100 g/L外，至少合并WC或PLT小于上述值；(4)試驗前簽署書面知情同意書。排除標準：(1)納入前3 個月內接受過促紅細胞生成素(EPO)、羥基脲、沙利度胺、潑尼松、雄激素、達那唑等藥物治療者；(2)不能口服藥物患者；(3)合并嚴重的心、腦、腎等臟器功能障礙者或評估有高危血管栓塞風險者；(4)合并有惡性腫瘤者；(5)孕婦及哺乳期婦女和不愿采取避孕措施的育齡受試者；(6)對本品過敏者、駕駛員及機器操作者。本研究經過醫院倫理委員會審核并批準。所有患者均隨訪1年及以上。

1.2方法 對照組：治療原發病，視患者血象情況，應用促紅細胞生成素、糖皮質激素、粒細胞刺激因子等治療，符合輸血指征時給予紅細胞、PLT等輸注，同時給予防治感染、臥床休息，避免出血等并發癥。沙利度胺組：在對照組基礎上加用沙利度胺(常州制藥廠生產)，具體用法沙利度胺50～75 mg/d起服用(睡前口服)，逐漸加量至150 mg/d，持續服用。手術組：糾正患者一般情況，輸注紅細胞、PLT、新鮮冰凍血漿等，無手術禁忌證后采取脾切除或介入部分栓塞術治療。

1.3療效評價 (1)比較3組治療3、6和12個月后的WBC、Hb、PLT和中性粒細胞計數(NEUT)；(2)比較沙利度胺組和對照組治療3、6和12個月后的脾臟大小。所有的脾臟大小(甲丙線長度)均由兩位B超醫生采用同型號彩超測量完成。

2 結 果

2.13組治療前后血常規的比較 3組治療前的WBC、Hb、PLT和NEUT比較差異無統計學意義(P>0.05)。經過12個月的治療，沙利度胺組和手術組的WBC、Hb、PLT和NEUT較治療前顯著升高(P<0.05)；而對照組治療后的WBC、Hb、NEUT和PLT較治療前降低(P<0.05)。WBC方面，沙利度胺組和手術組治療后顯著高于治療前(P<0.01)；治療3、6、12個月后，手術組明顯高于沙利度胺組和對照組(P<0.01)。治療6、12個月后，沙利度胺組顯著高于對照組(P<0.01)。Hb方面，沙利度胺組和手術組治療3、6、12個月后顯著高于對照組(P<0.01)，而沙利度胺組和手術組兩組比較無統計學意義(P>0.05)。PLT方面，手術組治療后3、6、12個月高于沙利度胺組和對照組(P<0.01)，而沙利度胺組治療12個月后高于對照組(P<0.05)。NEUT方面，手術組治療后顯著高于對照組(P<0.01)；同時，手術組治療后的3、6個月顯著高于沙利度胺組(P<0.01)，而在治療12個月后，兩組的NEUT比較無統計學意義(P>0.05)，而沙利度胺組治療6、12個月后的NEUT高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 3組治療前后血常規的比較±s)

a：P<0.05，與手術組比較；b:P<0.05,與對照組比較；c:P<0.05,與治療前比較

2.23組治療前后脾臟大小的比較 3組治療前，手術組的脾臟大小顯著大于沙利度胺組和對照組(P<0.05)，而沙利度胺組和對照組兩組脾臟大小差異無統計學意義(P>0.05)。經過12個月治療，沙利度胺組脾臟大小較治療前顯著縮小(P<0.05)，對照組脾臟大小較治療前增大(P<0.05)，且沙利度胺組治療后的脾臟大小顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 3組治療前后脾臟大小的比較±s，cm)

a:P<0.05,與手術組比較，b:P<0.05，與對照組比較；c:P<0.05與治療前比較；-：此項無數據

3 討 論

脾功能亢進是血液系統常見的疾病，肝硬化和珠蛋白生成障礙性貧血是脾功能亢進常見的病因[8]。脾功能亢進常常可以導致血細胞減少，導致不良預后[9-11]。目前，脾功能亢進缺乏特效的治療方案。內科對癥治療往往短期改善患者的癥狀，但是長期效果不明顯。脾臟切除術和介入治療在一定程度上改善患者的預后[12- 13]，但是長期療效不確切[14]，且脾切除手術帶來的不良反應不容忽視，如血栓栓塞、術后感染等。CAPPELLINI 等[15]報道，82例中間型珠蛋白生成障礙性貧血患者行脾切除術，在10年的隨訪期中有29% 發生了血栓事件。TAHER等[16]在關于8 860例伊朗和地中海地區的β-珠蛋白生成障礙性貧血患者回顧性問卷研究中發現，血栓栓塞總發病率為1.65%(146/8 860)。根據文獻報道，血液病(珠蛋白生成障礙性貧血)行脾切除者的爆發性感染發病率高達8.2%，病死率達5.1%[17]。

本研究結果發現，盡管治療前手術組患者脾臟較沙利度胺組和內科治療組大(P<0.05)，但是術后手術組WBC改善程度明顯高于沙利度胺組和內科治療組(P<0.01)，說明手術的療效優于內科治療和沙利度胺治療，但是由于術后3個月PLT顯著高于正常值(P<0.01)，可能存在血栓栓塞的風險[18]。對照組治療后WBC、Hb、NEUT和PLT均較前下降(P<0.05)，且脾臟較前明顯增大(P<0.05)，提示常規內科保守治療的患者容易出現病情逐漸惡化。而沙利度胺組治療后的WBC、Hb、PLT和脾臟大小均較前顯著改善(P<0.05)，且顯著高于對照組(P<0.01)，提示沙利度胺組能有效逆轉脾功能亢進并血細胞減少患者的脾臟大小及血像，效果較常規內科保守治療好。

沙利度胺具有免疫調節、誘導免疫耐受[19]等作用。近年來，在免疫相關性PLT減少癥患者治療中發現沙利度胺可提高PLT,并讓部分患者脫離激素治療[20]。同時，沙利度胺具有降低血漿血管內皮素水平及抗炎的作用[21-22]，且能有效改善骨髓造血微環境，減輕TNF-α的表達，而血清中TNF-α與貧血程度密切相關[18]，沙利度胺抑制其表達從而使得正常細胞得以增殖，改善外周血細胞減少癥狀[23-24]。

體外研究表明，沙利度胺可通過GATA-1途徑和氧化應激途徑[25]誘導γ基因的重新開放，促進血紅蛋白F(HbF)合成增加，減少α包涵體的形成，穩定細胞，減輕溶血、改善貧血。臨床上也報道了長期使用沙利度胺可使重型或中間型β-珠蛋白生成障礙性貧血患者脫離輸血、維持Hb 80 g/L以上的成功案例[26-27]。本研究進一步證實了沙利度胺對珠蛋白生成障礙性貧血療效可靠。

脾臟的腫大，可導致外周血細胞減少，同時，脾臟是血紅蛋白H(HbH)病患者紅細胞破壞的主要場所，因此脾切除術對HbH病患者的療效良好[28]。沙利度胺能減小原發性骨髓纖維化患者脾臟的大小，改善患者的WBC、Hb、PLT[29]。本研究中，對照組治療后脾臟較治療前增大且血象各系較治療前下降，而切脾治療或沙利度胺組治療后脾臟缺失或縮小，同時血象顯著改善，脾臟大小與血象指標明顯相關，故推測沙利度胺改善血像其部分機制可能與脾臟回縮后對血細胞的破壞減少有關。

綜上所述，傳統內科方法治療脾功能亢進合并血細胞減少無法有效控制病情，患者各項指標有逐漸發展惡化趨勢，而沙利度胺能有效改善血象，逆轉這一過程，且避免了手術治療繼發血栓栓塞、術后感染等風險。本研究因手術組選擇為患者主觀意愿決定，非隨機對照研究，治療前手術組與非手術組脾大基線存在不均衡，且病例數相對偏少，有待擴大病例數進一步觀察。