關于早期腦血栓形成風險評估模型的研究

黃 杰，薛錦香，周少雄

(1.南方醫科大學附屬佛山醫院檢驗科，廣東佛山 528000;2.廣東醫科大學檢驗學院,廣東東莞 523808; 3.廣東省佛山市禪城區中心醫院檢驗中心，廣東佛山 528000)

據WHO統計，2016年全球因腦血管疾病死亡的人數在全球疾病死亡人數中排第3位，腦血栓形成是腦血管疾病發病的主要因素之一，多見于中老年人群，約占急性腦血管疾病的70%[1]。腦血栓是一類由多種因素共同作用的復雜疾病，目前國內外還沒有確切的早期快速診斷方法，第一時間通過常規影像學檢查往往是陰性[2]。也沒有明確的先兆癥狀，多數表現為頭痛、頭暈、抽搐、肢體無力等[3]。腦血栓形成作為當今研究腦血管病的熱點，正逐步成為研究的重點。其中年齡、血壓、血清脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PLA2)及Hcy水平等指標與腦血栓形成密切相關[4-5]，本文通過繪制ROC曲線，評價相關指標的診斷效能，并采用Fisher判別分析建立函數鑒別模型，探討其在早期腦血栓形成風險評估中的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月至2017年4月在南方醫科大學附屬佛山醫院神經內科和外科門診就診的患者，符合頭痛、頭暈、抽搐、肢體無力、不自主運動、感覺或視力視野障礙、失語、行走不穩、眩暈、突發昏迷、記憶力或判斷力下降等癥狀。通過病史、癥狀和體查擬診為疑似早期腦血栓患者共277例進行追蹤研究調查。再采用診斷金標準將疑似患者確診分為腦血栓組(186例)和非腦血栓組(91例)，均由影像學(CT、MRI)證實。腦血栓診斷金標準參照1995年中華醫學會第4次全國腦血管病學術會議通過的診斷標準(各類腦血管病診斷要點)[6]并修改。腦血栓的診斷標準：(1)常于安靜狀態下發病；(2)大多數無明顯頭痛和嘔吐；(3)發病可較緩慢，多逐漸進展，或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關，也可見于動脈炎、血液病等；(4)一般發病后1～2 d內意識清楚或輕度障礙；(5)有頸內動脈系統和(或)椎-基底動脈系統癥狀和體征；(6)腰穿腦脊液一般不應含血；(7)CT、MRI或血管造影檢查發現腦血栓栓塞部位。

1.2方法 血壓的測量以發病前期連續3 d的血壓平均值作為觀察血壓。研究對象于清晨空腹抽取靜脈血置于2 mL分離膠管中，分離膠管輕輕顛倒混勻3次,標本2 h內離心(3 000 r/min，10 min),分離血清置于子彈頭塑料管內，并放入-20 ℃冰箱保存待測。血清Lp-PLA2測定采用雙抗體夾心酶聯免疫法，檢測試劑盒由天津康爾克生物科技有限公司提供；血清Hcy檢測使用全自動生化分析儀(Olympus AU5400)，檢測試劑采用寧波瑞源生物Hcy試劑盒，方法采用循環酶法。所有操作嚴格按試劑盒說明書進行，檢驗過程嚴格按照標準作業程序(SOP)文件進行，對儀器進行定標，并作好室內質控。

2 結 果

2.1腦血栓組與非腦血栓組年齡、血壓、血清Lp-PLA2及Hcy水平測定結果的比較 采用獨立標本t檢驗，結果顯示年齡、收縮壓、血清Lp-PLA2及血清Hcy水平在腦血栓組與非腦血栓組間差異有統計學意義(P<0.05)。而舒張壓在腦血栓組與非腦血栓組間的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2各項指標對早期腦血栓形成的診斷價值 4個指標中Hcy指標ROC曲線下面積(AUC)最大，其次是年齡，收縮壓、 Lp-PLA2，見表2。

2.3建立函數模型 運用Fisher分析方法，將年齡、收縮壓、血清Lp-PLA2及Hcy水平等參數構建Fisher判別函數鑒別診斷模型，該判別函數鑒別診斷模型如下：

F(腦血栓)=0.368X1+0.272X2+0.077X3+0.723X4-46.493

F(非腦血栓)=0.290X1+0.249X2+0.066X3+0.448X4-33.352

公式中： X1代表年齡、X2代表收縮壓、X3代表血清Lp-PLA2、X4代表血清Hcy

回代性檢驗將每位研究對象所取得的4個參數分別代入上述函數F(腦血栓)和F(非腦血栓)。計算結果進行比較，如果F(腦血栓)>F(非腦血栓)，則患者歸屬于腦血栓組，反之則屬于非腦血栓組。通過回代相應參數對是否患有腦血栓進行預測分組，與 CT 或者 MRI 結果分組相比較，該判別函數模型鑒別診斷腦血栓形成的靈敏度為85.70%，特異度為84.80%，準確度為85.10%。

2.4單一診斷指標及Fisher判別模型對腦血栓形成的診斷價值比較Fisher判別分析方法的各項價值參數均高于單一指標，見表3。

表1 腦血栓組和非腦血栓組4個診斷指標的比較±s)

a：P<0.05,與非腦血栓組比較

圖1 各指標ROC曲線

項目AUCSDPYouden指數年齡0.7380.038<0.0565.5歲收縮壓0.6860.041<0.05143.5 mm HgLp-PLA20.6600.042<0.05175.5 ng/mLHcy0.8680.026<0.0514.0 μmol/L

表3 診斷腦血栓形成的相關價值參數(%)

3 討 論

在本研究的4個指標中，對早期腦血栓形成最具診斷價值的是血清Hcy水平，其次是年齡、收縮壓、血清Lp-PLA2。由對腦血栓組和非腦血栓組Hcy 統計處理結果分析可知，Hcy是早期腦血栓形成的危險因素[7]，而且對于診斷腦血栓的價值較高，血清Hcy水平在早期腦血栓患者外周血中呈高表達，此研究結果與PINNELLI等[8]的研究結果相類似，其研究表明血清Hcy水平與腦血管病變呈正相關。一般來說，健康人體內游離Hcy很少，而腦血栓患者則可能出現高Hcy血癥，高Hcy可能會與低密度脂蛋白(LDL)結合成復合物,被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞沉積于血管內導致粥樣硬化斑塊形成[9]。

根據統計結果分析可知，年齡是腦血栓形成的危險因素，這一結果與徐華[10]的研究結果相同。其原因可能是年齡越大，發生高血壓、高血脂、高血糖、心力衰竭、腎功能不全等并存疾病的可能性也越大，是并發腦血栓的誘因。從血壓的分析可知，收縮壓對于腦血栓形成具有顯著意義。這一結果與章成國等[11]的研究結果一致，收縮期高血壓是腦血栓形成的獨立危險因素[11]。血壓是關乎腦血栓發生發展及預后重要且可調節指標，其原因是腦血栓形成的急性期可出現腦血流自動調節功能受損，這可造成血壓波動超出腦血流自動調節范圍，而出現腦血流高灌注，同時增加腦梗死的風險[12]。另外也有研究表明舒張壓也與腦血栓的形成有關系，而本研究尚未得出這一結論，可能原因是血壓波動大，而采集數據的方法本身具有局限性。Lp-PLA2的分析結果可知，腦血栓組Lp-PLA2明顯高于非腦血栓組，這一結果與王娜等[13]的研究結果相同。Lp-PLA2是一種血管特異性炎癥酶指標，Lp-PLA2具有促炎促氧化的作用，它參與動脈粥樣硬化斑塊形成的各階段,可將其視為一種預測心腦血管事件的指標，其水平是預測動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病的獨立危險因素[14]。相比于其他指標，Lp-PLA2的診斷價值最低，其可能的原因是動脈斑塊不穩定患者的血清Lp-PLA2水平明顯高于穩定斑塊者，且該指標在判斷斑塊的穩定性方面具有較高的準確性[13]，而我們尚不可知研究對象屬于哪一種類型，最終數據未正確分類，導致得出的結論中其診斷效能并不高。

單純指標間的聯合對腦血栓形成的診斷價值較為局限，實用性不強。本研究運用了Fisher判別分析方法，建立判別函數鑒別診斷模型。該模型能從一定程度上適當把疾病數量化，并且可以提高診斷的準確性，具有臨床實用價值。但是，此模型是在現有研究及患者相關參數的基礎上建立起來的，得出的結論可能并不理想，造成這種現象的可能原因如下：(1)研究指標缺乏足夠特異度；(2)數據的采集方面可能存在局限性，例如就診患者年齡段相對較大，這跟醫院所處周圍環境有關、血壓波動大等；(3)處理數據方面考慮不周全，例如Lp-PLA2在斑塊的穩定性方面的判斷存在差異，而本研究并未考慮這一因素；(4)研究人群數量有限。在后續的研究中，如果發現更有價值的指標可以重新組合模型，擴大研究樣本量，再次建立新的判別模型，進一步提高診斷的準確度，為臨床診斷早期腦血栓形成提供更加客觀的參考依據。