基于毒痰瘀虛理論的中草藥復方治療肝硬化的用藥規律數據挖掘研究＊

吳輝坤，李曉東＊＊，謝 丹，舒梓心，蔡 岳,，吳 登，江玉薇，鄢燈瑩

（1.湖北省中醫院 武漢 430061；2.湖北省中醫藥研究院 武漢 430074；3.湖北中醫藥大學中醫臨床學院 武漢 430061）

肝硬化是一種不同原因長期作用于肝臟引起的慢性、進行性、彌漫性肝病的終末階段。我國目前以肝炎肝硬化為多見。肝炎肝硬化多由慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎等發展而來，尤以慢性乙型病毒性肝炎最為常見[1]。在中醫學中，沒有相對應的病名，但其腹痛、腹脹的特點屬“積聚”范疇，腹水的臨床表現則屬于“臌脹”的范疇，而中期所出現的黃疸可歸入“黃疸”范疇[2]。脅肋部不適的臨床表現屬“脅痛”范疇，因此肝硬化在中醫學屬于“積聚”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等病的范疇。近年來大量臨床研究表明，中醫藥治療肝硬化具有一定臨床價值，且比單用西藥治療具有潛在優勢[3]。

中醫治療的前提是辯證診治。目前對肝纖維化的證候診斷沒有統一的標準，對于肝纖維化的治療也沒有固定的辯證和診治模式[4]。但糾其根本，對于肝硬化的辯證當有規律可循。包劍鋒等認為外感“疫毒”是發病的根本條件，正氣不足是內在基礎，濕熱、痰瘀、虛實相互夾雜共同為病[5]。黃維良等認為正氣不足是肝纖維化發生和發展的內在因素，肝郁脾虛、氣滯血瘀貫穿其發病的全過程[6]。盛國光教授認為，毒、痰、瘀、虛，即濕熱疫毒侵襲人體、損肝及脾，痰濕阻滯、瘀血阻絡，久病耗損正氣，導致肝脾腎虧虛[7]。周仲英教授辨識慢性肝病常見證候以“濕熱瘀毒郁結證”為主。慢性肝病主要病理因素為濕、熱、瘀、毒、郁,且這些病理因素貫穿于整個病程的始終,常相互轉化、互相兼夾、復合為患[8]。由此可見對于肝硬化的中醫辯證雖無公認的準確分型，但其病機不外乎濕熱疫毒、瘀血阻絡、痰濁阻滯及正氣虧虛。湖北省中醫院肝病研究所在反復的臨床實踐與科學研究中，提出了毒、痰、瘀、虛為肝硬化的證素特點，臨床用藥多以解毒、化痰、祛瘀、補虛為原則組方，并收獲了良好的臨床療效。

圖1 門診診斷為肝硬化患者的年齡分布直方圖

近年來，數據挖掘在中醫藥研究領域的應用日益廣泛[9]，采用數據挖掘的方法深入探討基于毒痰瘀虛理論的中草藥復方治療肝硬化用藥規律，可以對肝病研究所治療肝硬化的寶貴經驗加以整理和挖掘，以期獲得對中醫藥治療肝硬化的臨床治療規律的統一認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均來源于湖北省中醫院2012年7月-2015年8月診斷為肝硬化的門診患者，共8617例，其中4 549例有中藥處方數據。中藥數據直接來源于醫院的HIS系統。

1.2 診斷標準

1.2.1 中西醫診斷標準

中西醫診斷標準參照《肝硬化中西醫結合診療共識》[10]。

1.3 納入標準

①湖北省中醫院HIS系統里明確診斷為肝炎肝硬化的患者；②使用過中醫藥治療的患者。

1.4 排除標準

①診斷不符合肝硬化者；②門診中藥處方無完整藥物組成者；③患者基本信息（性別、年齡等）不完整者。

2 研究方法

2.1 數據采集

運用HIS系統及臨床科研信息共享系統對采用結構化電子病歷模板錄入的用藥數據和臨床病例進行采集。

2.2 數據集成

對醫院結構化電子病歷、HIS、LIS、PACS等系統進行數據集成與匯交。

2.3 數據利用（ETL）

2.3.1 數據抽取

從數據倉庫抽取2012年7月至2015年8月的西醫診斷為肝硬化的門診HIS系統數據，包括姓名、性別、年齡、中醫診斷、證候診斷、西醫診斷、西藥、中藥、ALT、ALB、總膽紅素，導入ODS（Operational Data Storage，操作型數據存儲）數據庫；對數據進行核查發現缺漏者則返回病歷系統中查找并補全；將數據導入細節數據庫，對此部分數據進行處理，以滿足挖掘分析需求。

2.3.2 數據轉換

按照預先定義好的數據倉庫模型將經過數據清洗、數據轉換、數據整合等數據處理過的數據加載到數據倉庫中去。在數據倉庫中，可以為不同的需求設計不同的數據集市。

2.3.3 數據轉換處理

由于臨床術語使用和自然語言表達的多樣性，中醫臨床數據的規則整理十分重要。通過研究中醫臨床數據整理的共性規律，利用ETL系統，設計了符合我科數據特色的基于標準術語的數據規則，對數據進行了規范化處理。處理的內容包括：患者基本信息（性別、年齡）、中醫診斷、中醫證候、西醫診斷、中藥。中藥名稱和性味、歸經、功效分類以《中藥學》[11]為標準，《中國藥典》[12]為補充進行規范化處理。

2.4 數據挖掘

聚類分析對基于“毒痰瘀虛”原則不同分類的藥物，按藥物性味、歸經以分層聚類法進行聚類分析。描述性分析采用頻數分析法，計算不同種類藥物的性味及歸經的頻次。

2.4 數據挖掘工具

運用SPSS 17.0軟件，完成描述性分析和聚類分析，深入研究針對肝硬化的中藥復方用藥規律。

3 結果

3.1 一般情況分析

診斷為肝硬化的門診患者性別分布情況 診斷為肝硬化的門診患者共8617例，其中男性患者5310例，女性患者3247例，性別缺失60例。

診斷為肝硬化的門診患者（包括60例缺失值）的年齡分布情況見圖1。診斷為肝硬化的門診患者年齡集中分布于56-62歲。

圖2 針對“毒”的用藥頻次分布情況

圖3 針對“痰”的用藥頻次分布情況

3.2 “毒痰瘀虛”處方分布情況及用藥頻次分析

“毒痰瘀虛”的處方分布情況 門診診斷為肝硬化的8617例患者中，有中藥處方數據的共4549例，將所得的中藥處方中的中藥按功效分為“毒”“痰”“瘀”“虛”四類。其中含有“毒痰瘀虛”全部四類藥物的共有2610例，占57%，其余1939例只含有“毒”、“痰”、“瘀”、“虛”四類藥物中的部分藥物，占43%。

針對“毒”的用藥頻次分布情況見圖2。按頻次降位次序排列前十位的分別是茵陳蒿、連翹、黃連、蒲公英、白花蛇舌草、漏蘆、黃芩、半枝蓮、車前子、半邊蓮。

針對“痰”的用藥頻次分布情況見圖3。按頻次降位次序排列前十位的分別是薏苡仁、陳皮、半夏、枳實、澤瀉、牡蠣、浙貝母、瓜蔞、豬苓、厚樸。

針對“瘀”的用藥頻次分布情況見圖4。按頻次降位次序排列前十位的分別是丹參、郁金、莪術、澤蘭、三七、凌霄花、桃仁、大黃、蒲黃、五靈脂。

針對“虛”的用藥頻次分布情況見圖5。按頻次降位次序排列前十位的分別是鱉甲、茯苓、白術、黨參、黃芪、當歸、白芍、酸棗仁、山藥、枸杞子。

圖4 針對“瘀”的用藥頻次分布情況

圖5 針對“虛”的用藥頻次分布情況

圖6 針對毒痰瘀虛的用藥藥性分布情況

針對不屬于“毒痰瘀虛”歸類范圍之內的藥物其用藥頻次前十位的分別是麥芽、雞內金、烏賊骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐長卿、香附。這部分用藥主要是針對“毒痰瘀虛”之外的加減用藥。

3.3 “毒痰瘀虛”用藥性味歸經分析

3.3.1 針對毒痰瘀虛的用藥藥性分布情況

將微寒、大寒并入寒性，微溫并入溫性中。在針對“毒”的用藥藥性分布中，寒性藥物頻次達6294次為最多。針對“痰”的用藥藥性分布中，寒性藥物頻次達4883次為最多，其次為溫性藥物2 932次。針對“瘀”的用藥藥性分布中，寒性藥物頻次最高為 5 337次。針對“虛”的用藥藥性分布中，平性藥物使用頻次最多為6 793次，其次溫性及寒性藥物使用頻次相當，分別為4 231次及3 176次（圖6）。

3.3.2 針對毒痰瘀虛的用藥藥味分布情況

將微苦并入苦，微甘并入甘味，微辛并入辛味。針對“毒”的用藥藥味頻次分布中，以苦味藥味最多為6 317次，其他藥味則使用較少。針對“痰”的用藥藥味頻次分布中，以辛味藥味最多為4 108次，其次為苦味3 876次及甘味3 294次。針對“瘀”的用藥藥味頻次分布中，以苦味藥為最多為7544次。針對“虛”的用藥藥味頻次分布中，以甘味藥為最多11 500次，其次苦、辛、咸、淡味的分布頻次相當（圖7）。

3.3.3 針對毒痰瘀虛的用藥歸經分布情況

在針對“毒”的用藥歸經分布中，主要歸肝膽胃經。在針對“痰”的用藥歸經分布中，主要歸脾胃肺經。在針對“瘀”的用藥頻次分布中，主要歸肝經、心經及脾經。在針對“虛”的用藥歸經中，主要歸脾經（圖8、圖9）。

4 討論

4.1 從用藥頻次、性味及歸經的分布規律上體現了從毒痰瘀虛治療肝炎肝硬化的思路

“四氣”“五味”是中藥性能的標志之一，氣和味從不同層面描述了中藥的基本性質和特征，對于認識中藥的共性和個性，以及指導臨床運用都有實際意義[13]。多數中藥的藥味與功效相統一或在很大程度上具有相關性。歸經則是把藥物的作用與人體的臟腑經絡密切聯系起來，以說明藥物對某些部分的選擇性，從而為臨床辯證用藥提供依據[14]。歸經理論豐富完善了中藥藥性理論。藥物的性和味各表示藥物性能的一個側面，而不能明確其藥的全面性[15]。因此我們在分析中藥及其用藥規律時不能將氣、味、歸經孤立起來。

圖7 針對毒痰瘀虛的用藥藥味分布情況

圖8 針對毒痰的用藥歸經分布情況

圖9 針對瘀虛的用藥歸經分布情況

在針對“毒”的藥物選擇上，主要是寒性、苦味的藥物，以歸肝膽胃經為主。《神農本草經》謂“療熱以寒涼”，寒涼藥大多具有清熱、瀉火、解毒等作用。苦味，能泄、能燥、能堅。一般能通泄、降泄、清泄的藥物和燥濕、堅陰的藥物都有苦味[16]。中醫之毒雖有寒毒與熱毒之分，但從用中藥寒性、苦味的性味分布來看，主要都是清熱燥濕解毒之品，且針對“毒”的常用中藥多為茵陳、黃連、連翹之屬，均為針對“濕熱毒”的用藥，因此我們認為基于“毒痰瘀虛”理論的寒性、苦味的解毒中藥的運用以清熱燥濕解毒為要，基于以方測證原則，也說明在“毒損肝絡”的病機中是以濕熱毒邪損傷肝絡為主。本病病在肝臟，徐靈胎曾評價說：“不知經絡而用藥，其失也泛”，因此中藥主要以歸肝經，“見肝之病，知肝傳脾”，本病雖病在肝，但與脾的病理變化不可分割，因此用藥選擇上亦兼顧脾胃經。

在針對“痰”的藥物選擇上，以寒性、辛味藥物為主，歸脾胃肺經。但《金匱要略》云：“病痰飲者，當以溫藥和之”。我們在藥物性味分布頻次統計中發現，此處化痰藥的使用卻以寒性為主，溫藥次之。中醫學認為：痰是津液形成的病理產物，其性黏滯，易阻滯氣機，痰包括可見的經咳嗽嘔吐而出的有形之痰，及不可見的無形之痰[17]。我們認為本病之病機即為無形之痰留注肝絡，礙滯氣血，日久反復而成積聚。痰在肝內表現為肝維化，是細胞外基質（ECM）合成與降解失衡而引起的病理改變，它是許多慢性肝病向肝硬化、肝癌發展的必經病理過程。隨著ECM的增多病情發展成肝硬化甚至肝癌，肝臟血管扭曲變形，血供異常，肝細胞缺血缺氧，功能下降，代謝產物及毒物增多，加重肝細胞損傷和纖維化[18]。因此我們認為基于毒痰瘀虛理論中針對“痰”的用藥本質上是針對無形之“痰”以及由“痰”而導致的肝內積聚結塊，因此在針對“痰”的用藥中當以化痰散結為主，這一點又與針對“痰”的常用中藥半夏、牡蠣、浙貝母等功效相符，不僅能化痰，還能軟堅散結，具有明顯改善肝纖維化的作用，且此類藥物又多屬寒性，故在針對“痰”的用藥選擇上以寒性藥物為主。對于此處辛味藥的使用，正如《珍珠囊》中所言：“辛主散，辛能散結潤燥、致津液、通氣。”辛味能使結散、助痰化，因此我們認為在針對“痰”的用藥中以寒性、辛味藥為主是有理可循的。再有脾為生痰之源，肺為儲痰之器，須知本病病在肝臟，而化痰藥物的選擇卻并非以入肝經藥物為主，主要為入脾胃肺經，對此我們認為臨床上常用化痰散結藥物多是入脾胃肺經的，此處的歸經差異考慮為取其功效、棄其歸經而致，但其具體作用機制仍需要進一步探討。

在針對“瘀”的藥物選擇上，主要以寒性、苦味藥物為主，歸肝經、心經及脾經。《說文解字》云：“瘀，積血也。”瘀血貫穿本病發病的始終，張光華認為“瘀熱互結”是肝硬化的主導病機[19]。瘀既已成則阻滯氣機，陽氣郁遏不得伸，日久則化而為熱。活血化瘀藥或苦寒，或辛燥，功效在于祛瘀同時輔以清熱解毒、行氣解郁。而此處祛瘀藥物選擇以寒性、苦味藥物為主，與針對“毒”的用藥性味選擇呈現一致，即是在祛瘀的同時兼顧濕熱毒邪，濕熱瘀毒是肝積、肝纖維化的基本病機，治療要以清化濕熱瘀毒為中心，尤要加強祛除瘀熱之邪[20]。故祛瘀藥主要以寒性、苦味藥物為主。同時，現代藥理研究表明一些活血化瘀之劑如丹參等有活躍肝內微循環、增加疏通膽管、降低門脈壓、抑制肝纖維增生的作用[21]。心主血、肝藏血、脾攝血，本病病在肝臟，且“瘀”之所成與心脾關系密切，所以藥物選擇主要歸肝經、心經及脾經。

在針對“虛”的藥物選擇上，主要還是平性、甘味藥物為主，歸脾經為最。平性藥物的使用體現了“以和為期”、“以平為期”的治療思想，其次是寒性藥物與溫性藥物各占一半，這可能與在補虛的治療思想上主張陰陽互補有關。肝病日久則侵犯肝臟之毒邪由肝傳脾，使脾氣虛衰，脾的運化功能失司，氣血生化乏源；氣虛反應了機體全身抵御疾病能力的下降，而肝臟形質損傷則直接導致陰虛[22]。又因肝腎同源，肝陰虛日久及腎，在本病中后期多以肝腎陰虛為多見；肝硬化的表現就是肝臟形態發生了變化，按照內經“寒傷形”的觀點，必然是寒邪所致，陰盛則陽衰，陰盛則寒，是外在表現，陽虛才是內在根本，故腎陽虛證是肝硬化患者的主要證候要素之一[23]。因此我們認為此處“正虛”的病機，包括了脾氣虛、肝腎陰虛及腎陽虛三個方面。此處針對“虛”的用藥中主要是甘味，其次是淡味、咸味、辛味與酸味，“脾欲緩，急食甘以緩之，甘補之”、“肝苦急，甘以緩之”，甘味與辛味、甘味與酸味同用體現了“辛甘化陽”、“酸甘化陰”的思想，甘淡主要歸脾以健脾氣，甘酸以滋肝陰，甘咸同用又以補腎，且此類藥物性味分布與茯苓、黨參、山藥、枸杞子等高頻藥物性味一致，體現本病之補虛從氣、陰、陽三方面著手的思想。歸經中雖主要入脾經，但心肝肺腎均有較多頻次，脾為后天之本，腎為先天之本，肝為病之所在，心主血，為君主之官，肺朝百脈主治節，體現了在肝硬化的補虛治療中雖以五臟平補為要，但更注重顧護脾胃的思想。

在運用“毒痰瘀虛”的思想進行治療的時候，常用的加減藥物有麥芽、雞內金、烏賊骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐長卿、香附。可以看出，最主要的加減方法是進行疏肝，如麥芽、柴胡、香附，其次是和胃消食，如雞內金、烏賊骨、谷芽、神曲。疏肝是為了恢復肝的主要勝利功能，和胃消食是為了調理脾胃功能，胃和則脾實，正如《金匱要略》中所云:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當先實脾。”脾實則肝病無所傳從而防止病情的進一步進展。

本研究通過數據挖掘方法對湖北省中醫院肝病研究所以“毒痰瘀虛”治療肝硬化的用藥規律進行研究，將肝硬化的病機以“毒痰瘀虛”進行概括，辯證應用解毒、化痰、祛瘀、補虛的治法，發現以此治療肝硬化有明顯規律可循，可供臨床參考。