急性心肌梗死患者溶栓后出血預測因素分析

何培源，范肖雪，楊進剛，高曉津，許海燕，吳元，王楊，趙延延，喬樹賓，楊躍進，代表中國急性心肌梗死注冊登記研究

盡早行再灌注治療，是治療急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的關鍵。指南指出，于胸痛發生后2 h內行溶栓治療成功率高，效應與行直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）相當[1]。對于就診醫院無直接PCI條件且無法在30 min內實現轉診的患者，溶栓為首選再灌注治療策略[2]。然而，既往研究顯示溶栓可能合并嚴重出血事件，其中包括顱內出血，反而可能增加死亡風險[3-6]。因此，如何提高溶栓治療的安全性是溶栓策略的關鍵。本研究旨在描述2013～2014年參加中國急性心肌梗死（CAMI）注冊研究行溶栓治療STEMI患者的出血相關預后，并分析出血的預測因素。

1 資料與方法

研究對象：研究數據均來自前瞻性、多中心大規模臨床注冊研究CAMI研究。本次研究于2013-01-01至2014-06-30前瞻性地連續納入行溶栓治療的急性STEMI患者1 568例。依據溶栓后出血否，分為出血組（n=55）和未出血組（n=1 513）。其中溶栓后行PCI治療，且只發生與PCI相關的穿刺點出血的患者納入未出血組。CAMI研究已通過國家心血病中心、阜外醫院倫理委員會的書面批準。

主要出血事件的定義：主要出血事件指記錄在病歷中的可疑或已證實的出血，需要就醫或醫療關注的出血，可以是以下任一項相關：（1）血紅蛋白下降≥3 g/L；（2）輸全血或濃縮紅細胞；（3）出血部位的干預或手術以逆轉/停止或糾正出血（如外科手術夾閉/尋找出血點，球囊成形術封住撕裂的動脈，消化道出血的內窺鏡電凝止血）；（4）需要止血治療。

臨床結局：臨床結局主要觀察指標設定為溶栓成功率。次要終點包括死亡，院內不良心血管事件（如心肌再梗死、再次急診血運重建、心原性休克、心力衰竭、機械并發癥、惡性心律失常等）。溶栓成功指冠狀動脈造影提示罪犯血管血流達到TIMI3級，或滿足以下臨床間接指征：（1）抬高的ST段于2 h內回降＞50%；（2）胸痛于2 h內基本消失；（3）2 h內出現再灌注性心律失常；（4）血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值提前出現在發病14 h內。死亡包括院內診斷的死亡及患者家屬要求自動出院的臨終患者。心肌再梗死定義為再次出現的臨床癥狀、體征或新發心電圖改變懷疑復發性心肌梗死；伴隨心臟標志物增加，3～6 h內達到20%以上診斷為再發心肌梗死。機械并發癥是指經超聲心動圖、心包穿刺或病理學證實的心室肌、游離壁或室間隔破裂以及乳頭肌斷裂。

統計學方法：所有統計分析使用SAS 9.4統計分析軟件。正態分布計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料以中位數（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗，若理論頻數＜5，則采用FISHER精確概率計算法。采用Logistic多元回歸模型尋找與出血相關的變量。單因素分析兩組間存在差異的變量（即獨立樣本t檢驗或卡方檢驗P值＜0.05的變量）和與出血相關的臨床變量納入多元回歸模型。采用雙側檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。因該研究為真實世界的大型注冊研究，結果用于真實數據展示，故未予缺失數據進行處理。

2 結果

出血情況：1 568例急性STEMI患者溶栓后出血發生率為3.5%（55/1 568），其中腦出血占比16.4%（9/55），事件率0.6%（9/1 568）；泌尿道出血占比3.6%（2/55），事件率0.1%（2/1 568）；消化道出血占比為54.5%（30/55），事件率1.9%（30/1 568）；其他部位出血占比為29.1%（16/55）。高齡患者（≥75歲）在出血組中所占比例高于未出血組（16.4% vs 7.0%，P=0.0161），腦出血和泌尿道出血在不同年齡組間無差異，消化道出血在≥75歲人群中比例高于＜75歲人群（5.2% vs 1.7%，P=0.019）。

出血組和未出血組患者臨床基線資料的比較（表1）：出血組平均年齡高于未出血組（P=0.0268）；既往病史、合并心血管病相關危險因素、入院Killip心功能分級及生命體征兩組差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 出血組和未出血組患者臨床基線資料的比較[例（%）]

兩組溶栓資料比較（表2）：總體受試者溶栓成功率為86.0%，其中出血組溶栓成功率高于未出血組，差異趨近于統計學意義（94.1% vs 85.7%，P=0.0589）。出血組和未出血組行溶栓治療的時間窗不同。出血組中有44.4%的患者在發病3 h內接受溶栓治療，未出血組中該比例為37.7%；3～6 h內行溶栓治療的比例分別為29.6%和46.4%；而超出6 h行溶栓治療的比例在出血組和未出血組分別為25.9%和15.9%。出血組和未出血組在入院至靜脈溶栓門-針時間＜30 min的比例相似（26.5% vs 27.1%，P＞0.05）。在溶栓藥物的應用方面，與未出血組相比，出血組尿激酶使用比例明顯較低。出血組院內使用肝素比例低于未出血組（P＜0.05）。與未出血組相比，出血組患者的院內死亡率增高（20.0%vs 7.1%，P=0.0019），但在院內行擇期PCI的比例在出血組和未出血組無顯著統計學差異（21.8% vs 31.1%，P＞0.05）。

溶栓治療的出血獨立預測因素Logistic回歸分析(表3）：年齡≥75歲（OR=2.45，95%CI：1.10～5.46)，P=0.029），使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）（OR=3.41，95%CI：1.48～7.86，P=0.004）是預測院內溶栓出血風險的獨立因素。

表2 出血組與未出血組溶栓資料比較[例（%）]

表3 溶栓治療的出血獨立預測因素Logistic回歸分析

3 討論

盡早開通梗死相關動脈并行血管再灌注治療，可以減少急性STEMI患者心肌梗死面積，降低休克及心肌梗死并發癥。急診PCI治療能夠開通STEMI患者阻塞血管，但對于沒有急診PCI條件的醫院，溶栓也是開通梗死相關動脈的可行選擇。CAMI研究顯示，中國STEMI患者選擇溶栓治療的比例為9.9%，而這一比例在縣級醫院可以達到26%[7]。對于從發病至就診醫院＜2小時的急性心肌梗死患者，溶栓與PCI治療預后相仿[1]。發病12小時內行溶栓治療仍為指南ⅠA類推薦[2]。因此，對于不能開展急診PCI的醫院，且在90 min不能完成轉院的患者，溶栓治療可為首選再灌注策略。

年齡是出血的獨立風險預測因素，高齡患者溶栓出血風險顯著較高。本研究顯示，75歲以上患者校正后的溶栓出血風險為75歲以下患者的2.45倍。腦出血是高齡患者預后最差的出血類型。Huynh等[3]研究顯示，75歲以上行溶栓治療的急性心肌梗死患者發生腦出血的比例為1.4%；而在65～75歲人群間，該事件率僅為0.7%。Thiemann等[8]指出在75歲以上人群中，溶栓治療并不帶來凈獲益；但更多研究[9-10]指出：冠狀動脈再通可以顯著降低死亡率，該凈獲益要高于嚴重出血等不良事件。

本研究提示，溶栓成功率與溶栓藥物的藥效強度相關。藥效強度越大，梗死血管再通機率就越大，但出血風險也間接增加。纖維蛋白特異性溶栓藥物開通阻塞血管的效能高于纖維蛋白非特異性溶栓藥物[11，12]。rtPA是國內使用最為廣泛的纖維蛋白特異性溶栓藥物，其溶解血栓速率快，30 min即能開通罪犯血管，溶栓成功率也優于其他溶栓藥物[13]。RAPID Ⅰ和Ⅱ研究提示使用rtPA的心肌梗死患者30天的死亡率為使用tPA的一半[14,15]。本研究中出血組患者rtPA的平均使用劑量低于未出血組，這可能與出血組患者的平均年齡偏大，因而進行了劑量調整相關。然而使用rtPA的患者出血風險在調整后較使用尿激酶增加需要引起關注。新型溶栓藥物單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scuPA）能夠拮抗激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，激活纖溶酶的同時不增加出血風險，該藥物或許最終能夠替代rtPA,保障溶栓效能同時減少出血[16]。最好的溶栓治療應該能夠同時平衡再通效能和出血風險。

既往研究提示合并腎功能不全患者出血風險增加[17]，但本研究并未發現慢性腎功能不全病史與溶栓出血相關。分析可能原因：患者對于自身腎功能不全知曉率低，同時慢性腎功能不全病史不能反映急性心肌梗死造成的急性腎損傷[18]。由此可見，使用既往腎功能不全指標并不能較好反應患者的真實腎功能狀況。體重指數可能與出血風險相關，但兩者的關聯仍不明晰。Ndrepepa等[19]研究提示，對于行PCI的患者，體重指數的增加與出血風險呈負性線性相關；Ogunsua等[20]研究顯示如果同時服用華法林，體重指數越高，出血風險越高。在本研究中并未見體重指數與溶栓出血顯著相關，可能與樣本量有限相關。

本研究中出血組患者的溶栓成功率高于未出血組，但死亡事件卻更多，這可能與多個因素相關：首先發生嚴重出血患者多為STEMI高危患者，本身死亡風險就較高[21]；其次出血本身亦可能增加院內死亡或不良心血管事件[22]；同時出血可能影響阿司匹林、氯吡格雷、肝素等抗血小板或抗凝藥物的使用，或影響醫生對于后續擇期PCI治療的選擇。指南建議即便溶栓成功仍需行冠狀動脈造影檢查，必要時行PCI治療[2]，因為罪犯血管的冠狀動脈內皮受損未修復，機體仍處于高凝狀態，極易再次形成閉塞血栓。而較早的PCI治療對于合并溶栓出血的患者仍舊有益[23，24]。

溶栓是沒有PCI條件醫院的首選STEMI再灌注策略。本研究提示2013～2014年中國急性STEMI患者溶栓臨床判斷再通率為86%，出血事件率僅為3.5%。高齡和使用rtPA是導致出血的獨立預測因素。