尼可地爾聯合曲美他嗪治療對經皮冠狀動脈介入治療術后對比劑腎病的預防作用

程偉，黃美娥，羅助榮

近年來，隨著臨床應用的不斷普及，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為降低冠心病發病率及死亡率的重要方法之一。然而，PCI術中應用碘對比劑帶來的對比劑腎?。–IN）不容忽視。相關報道顯示，CIN發病率為0.3%～14.5%，高危人群中高達50% 以上[1]，已引起醫療界越來越多的關注，但其發生機制尚不明確，目前認為與腎臟缺血、腎小管上皮細胞直接損傷、一氧化氮生成減少以及氧化應激作用密切相關[2]。針對的不同發病機制，許多關于預防CIN的藥物研究不斷涌現。尼可地爾作為三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀離子（KATP）通道開放劑，具有擴張血管、減輕胞內線粒體鈣超載、減少氧自由基等作用[3-5]，在腎臟缺血再灌注損傷中也能起到增加腎臟血流及減輕炎癥的效果[6]。此外，曲美他嗪也被認為在CIN中能起到改善細胞能量代謝、減輕炎癥反應等作用[7]。目前單獨靜脈用尼可地爾[8-10]或口服曲美他嗪[11-12]預防PCI術后CIN均有國外文獻報道，但暫未見兩藥對CIN預防作用的對照或聯合用藥的研究報道。本文通過觀察靜脈用尼可地爾和（或）口服曲美他嗪對CIN及血肌酐的影響，評價兩藥對預防PCI術后CIN是否有協同作用。

1 資料與方法

研究對象：采取前瞻性、隨機對照研究設計，連續入選2015-01-02至2017-08-29在中國人民解放軍南京軍區福州總醫院心內科行擇期PCI的患者。納入標準：（1）Mehran危險積分[13]≥6分；（2）18～90歲。排除標準：（1）嚴重肝、腎功能不全；（2）急性心肌梗死需急診PCI者；（3）術前2周內曾接受曲美他嗪或尼可地爾治療；（4）心原性休克或左心室射血分數（LVEF）＜30%；（5）有透析史或試驗相關藥物禁忌證；（6）近7天內使用過碘對比劑或多巴胺、利尿劑、非諾多泮、茶堿、甘露醇等藥物；（7）目前使用除阿司匹林外的非甾體類抗炎藥物或其他腎毒性藥物；（8）手術未成功、無法完成水化、相關材料不全或失訪者。研究樣本采集過程中，定期進行階段性統計效力檢驗，當樣本量為521例時，四組間CIN的發病率統計效力出現顯著意義（P＜0.05），因此，521例患者最終納入本研究，其中男性383例，女性138例，平均年齡（67.54±12.01）歲。研究方案經中國人民解放軍南京軍區福州總醫院倫理委員會批準通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

研究方法：采用析因設計，研究對象于入院時利用隨機數字表法隨機分為四組，即對照組（n=208）、尼可地爾組（n=105）、曲美他嗪組（n=104）、尼可地爾+曲美他嗪組（n=104）。對照組：術前6 h至術后12 h靜脈泵入生理鹽水1.1 ml/（kg·h）；尼可地爾組：將84 mg尼可地爾（12 mg/支）溶于100 ml生理鹽水中，于術前6 h開始以0.1 ml/（kg·h）速度靜脈泵入，同時靜脈泵入生理鹽水1.0 ml/（kg·h），均維持至術后12 h；曲美他嗪組：在對照組基礎上，術前2 d至術后3 d口服曲美他嗪（20 mg，3次/d）；尼可地爾+曲美他嗪組：在尼可地爾組用藥基礎上，在術前2 d至術后3 d口服曲美他嗪（20 mg，3次/d）；各組中嚴重心力衰竭[LVEF＜40%或紐約心臟協會（NYHA）心功能分級≥Ⅲ級]患者水化劑量均減半。

圍手術期其他用藥：患者術前常規口服氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，術后給予雙聯抗血小板治療維持1年以上；無特殊情況下，研究過程中患者常規予以降脂類藥物、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑等治療冠心病相關藥物，術中使用的對比劑均選用碘普羅胺注射液（優維顯,碘濃度 370 mg/ml）。

資料收集及檢測：記錄患者一般情況，包括性別、年齡、紅細胞壓積、血壓、LVEF、NYHA心功能分級、糖尿病史、吸煙史及PCI手術相關情況（對比劑用量、冠狀動脈病變數及冠狀動脈置入支架數）。各組于PCI術前清晨及術后（72±3）h各采集肘部靜脈血5 ml，監測血肌酐、尿素氮、C反應蛋白及血小板平均體積（MPV）等指標。根據各組術后血肌酐峰值，統計CIN和住院期間主要不良事件（包括死亡、腎臟替代治療、急性心力衰竭、腦卒中、再發心肌梗死）發生情況。

Mehran評分標準：糖尿病及貧血［紅細胞壓積＜36%（女）或＜39%（男）］計3分，年齡＞75歲計4分，血肌酐＞1.5 mg/dl計4分或估算腎小球濾過率（eGFR） 40～60 ml/（min·1.73 m2）計 2 分、20～40 ml/（min·1.73 m2）計 4 分、0～20 ml/（min·1.73 m2）計6分，心力衰竭（NYHA Ⅲ/Ⅳ級）、低血壓（收縮壓＜80 mmHg且1天內需要至少使用1 h升壓藥支持或術前24 h內需要使用主動脈內球囊反搏，1 mmHg=0.133 kPa）計5分,每使用100 ml對比劑計1分[13]?；AeGFR通過簡化MDRD方程計算[14]。

CIN診斷標準：按照2011年歐洲泌尿生殖放射委員會制定的標準[15]：患者接觸碘對比劑后72 h內血清肌酐值較基線絕對值升高≥0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或相對值上升≥25%，并排除其他原因所致的腎功能損害。

統計學方法：應用SPSS 22.0軟件對數據進行統計。正態分布計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用方差分析；計數資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，若任意理論數T＜5，則采用Fisher精確檢驗；非正態分布的計量資料用M（Q1，Q3）形式記錄，組間對比應用非參數檢驗；各組不同時間點的對比應用重復測量的方差分析，并應用q檢驗進行兩兩比較；治療前后比較采用配對t檢驗，分析藥物的主效應及藥物間的交互作用采用析因設計方差分析；CIN影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

四組患者基礎臨床特征和Mehran風險評分相關因子比較（表1、2）：四組患者性別、收縮壓、LVEF、高密度脂蛋白膽固醇、紅細胞壓積、吸煙史、圍手術期用藥、冠狀動脈病變數及支架置入枚數、Mehran評分各相關因子等一般臨床情況比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

四組PCI術前及術后第3天相關指標水平及藥物間交互作用分析：四組患者PCI術前血肌酐、尿素氮、C反應蛋白、eGFR、MPV等基線值差異均無統計學意義（P均＞0.05）。四組PCI術后第3天血肌酐、尿素氮、C反應蛋白、MPV較PCI術前均增高，eGFR較PCI術前均降低，且四組間PCI術后與術前血肌酐、尿素氮、C反應蛋白、MPV和eGFR差值上的差異均有統計學意義（P均＜0.05）；尼可地爾+曲美他嗪組PCI術前及術后第3天血肌酐、尿素氮、C反應蛋白、eGFR、MPV的差值較對照組顯著減?。≒均＜0.05），見表3。此外，主效應和藥物交互效應分析發現，尼可地爾和曲美他嗪均能有效降低PCI術后第3天與術前肌酐差值（P值分別為0.010和0.001），且兩藥之間存在交互作用（P=0.036），兩藥聯用較單一用藥效果更好。

表1 四組患者基礎臨床特征比較（）

表1 四組患者基礎臨床特征比較（）

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；ACEI/ARB：血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa。*：非正態分布數據以M（Q1，Q3）表示

項目 對照組 (n=208) 尼可地爾組 (n=105) 曲美他嗪組 (n=104) 尼可地爾+曲美他嗪組 (n=104) P值男性[例 (%)] 154 (74.0) 78 (74.3) 75 (72.1) 76 (73.1) 0.981收縮壓 (mmHg)* 133 (130,136) 130 (127,134) 136 (132,139) 135 (131,139) 0.223左心室射血分數 (%)* 60.5 (59.4,61.5) 59 (57.7,60.4) 60.2 (59.6,60.8) 60.7 (59.4,61.9) 0.183 HDL-C (mmol/L) 1.15±1.08 1.10±0.36 1.12±0.31 1.05±0.28 0.740紅細胞壓積 (%) 37.67±4.17 37.49±3.80 37.15±3.83 37.14±3.82 0.599吸煙史[例 (%)] 85 (40.9) 54 (51.4) 39 (37.5) 47 (45.2) 0.179 β受體阻滯劑[例 (%)] 159 (76.4) 86 (81.9) 88 (84.6) 88 (84.6) 0.101鈣拮抗劑[例 (%)] 69 (33.2) 30 (28.6) 32 (30.8) 35 (33.7) 0.826 ACEI/ARB[例 (%)] 161 (77.4) 89 (84.8) 88 (84.6) 89 (85.6) 0.180他汀類藥物[例 (%)] 203 (97.6) 103 (98.1) 103 (99.0) 103 (99.0) 0.729利尿劑[例 (%)] 37 (17.8) 28 (26.7) 24 (23.1) 26 (25.0) 0.252冠狀動脈病變數 (支) 2.03±0.82 2.11±0.79 2.00±0.88 2.13±0.83 0.586冠狀動脈置入支架數 (枚) 1.44±0.70 1.50±0.70 1.40±0.70 1.57±0.77 0.338

表2 四組Mehran風險評分相關因子分布情況比較[例(%)]

表3 四組經皮冠狀動脈介入治療術前及術后第3天相關指標變化比較（）

表3 四組經皮冠狀動脈介入治療術前及術后第3天相關指標變化比較（）

注：eGFR：估算腎小球濾過率。*：術后第3天－術前

血小板平均體積(fl)對照組 208術前96.4±25.9 6.5±1.5 65.2±13.1 0.8±0.4 10.2±2.0術后第3天 106.8±27.2 7.4±1.6 59.2±14.2 1.5±0.9 10.7±1.6差值* 10.4±20.2 0.9±1.5 -6.0±12.2 0.7±0.6 0.5±1.1尼可地爾組 105術前97.7±28.4 6.6±1.1 64.6±15.2 0.7±0.4 9.8±1.4術后第3天 101.3±24.3 7.0±1.6 62.7±12.5 1.0±0.8 9.9±0.9差值* 3.6±14.2 0.4±1.5 -1.9±9.2 0.3±0.6 0.1±1.3曲美他嗪組 104術前97.9±30.1 6.7±1.7 65.1±16.3 0.6±0.4 9.5±2.5術后第3天 102.4±30.6 7.1±1.2 62.0±14.8 1.0±0.8 9.7±2.7差值* 4.5±15.9 0.4±1.6 -3.1±11.2 0.4±0.6 0.2±2.0尼可地爾+曲美他嗪組 104術前93.5±22.9 6.3±1.1 67.6±11.5 0.7±0.4 9.6±2.7術后第3天 94.8±27.2 6.4±1.5 67.2±14.5 0.9±0.6 9.7±2.2差值* 1.3±12.9 0.1±1.5 -0.4±12.2 0.2±0.5 0.1±2.3組別 例數 血肌酐(μ mol/L)尿素氮(mmol/L)eGFR[ml/(min·1.73 m2)]C反應蛋白(mmol/L)

四組CIN及院內主要不良事件發生率比較（表4）：術后3天內，對照組、尼可地爾組、曲美他嗪組、尼可地爾+曲美他嗪組依次有 17例（8.2%）、3例（2.8%）、4例（3.8%）、1例（1.0%）患者診斷CIN，四組間CIN發生率差異有統計學意義（P=0.021），對照組與尼可地爾+曲美他嗪組之間差異顯著（P=0.009）；25例CIN患者中，僅對照組有1例患者住院期間行血液透析治療，其余患者于術后2周內復查血肌酐均恢復至術前基線水平，無需血液透析治療。四組在全因死亡、需行腎臟替代治療、急性心力衰竭、再發心肌梗死及腦卒中等事件發生率上的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。研究過程中，尼可地爾組和尼可地爾+曲美他嗪組共11例患者注射尼可地爾后出現輕度頭痛癥狀，休息后明顯好轉，未出現惡心、嘔吐、心悸、皮疹、皮膚和黏膜潰瘍等癥狀。

表4 四組對比劑腎病和院內臨床主要不良事件發生率比較[例(%)]

CIN影響因素的多因素Logistic 回歸分析（表5）：校正年齡、性別、收縮壓、紅細胞壓積、基礎血肌酐水平、糖尿病、對比劑用量及Mehran評分后，多因素 Logistic回歸分析結果顯示：與單純水化治療比較，尼可地爾聯合曲美他嗪治療是 CIN 的獨立保護因素（OR=0.114，95%CI：0.015～0.880，P=0.037），而單用尼可地爾或曲美他嗪對CIN發生率均無明顯影響。

表5 對比劑腎病影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結果表明，對于接受擇期PCI的中高危（Mehran危險積分≥6分）急性冠狀動脈綜合征患者，術前服用常規劑量曲美他嗪或靜脈用尼可地爾均可降低CIN發生率，且兩藥聯用可進一步增益，但尼可地爾與曲美他嗪對于CIN的預防作用并無明顯差異。

據統計，CIN是目前院內獲得性腎損傷的三大病因之一，也是PCI術后繼支架內再狹窄、支架內血栓形成后的第三大并發癥[16]，與患者心血管不良事件及生存預后密切相關[17]。Mehran等[13]報道，在Mehran危險積分＞6分的患者中CIN發生率高達14.0%。2012年含碘對比劑在心血管疾病中臨床應用的中國專家共識[18]也推薦使用Mehran評分識別中高危人群。因此，對于Mehran危險積分＞6分的患者，CIN的預防顯得尤為重要。

目前CIN的發病機制仍不明確。近年大量研究認為，CIN是由多因素共同作用的結局，包括腎髓質缺血、直接細胞毒性損傷以及氧化應激等[1]。炎癥可能參與了CIN的發病過程，臨床上他汀類藥物能夠通過抗炎作用減少CIN發生的報道亦屢見不鮮[19]；C反應蛋白及MPV是檢測機體炎癥反應的重要指標，近幾年研究發現這兩種指標也可很好地預測急性腎損傷的發生[20,21]。

臨床上，目前除圍手術期水化治療外，暫無其他方案被國內、外指南推薦用來降低PCI術后CIN的發生率[15,18]。

尼可地爾是具備類硝酸酯作用的KATP通道開放劑，胞內KATP通道開放可以起到促進線粒體膜電位超極化、并抑制T型鈣離子通道的開放，從而舒張微血管、抑制氧自由基生成的作用[4,5]。臨床上，尼可地爾被發現可通過抑制炎癥因子、改善血管內皮功能機制來顯著改善微血管性心絞痛癥狀及運動耐量[22,23]。人體心、腦、腎、胰腺等組織均分布有KATP通道。研究表明，尼可地爾在腎臟缺血再灌注損傷中也可促進血管內一氧化氮的產生，降低胞內氧自由基生成，從而達到增加腎內血流以及減少炎癥反應的作用[6]。Nawa等[8]對203例接受PCI的腎功能不全患者進行前瞻性、隨機研究發現，單純水化治療與靜脈內注射尼可地爾時CIN發生率分別為10.7%和2.0%（P＜0.02），提示尼可地爾對預防CIN有顯著作用。

Onbasili等[11]在慢性腎功能不全患者中通過研究發現，單純水化組與曲美他嗪組的CIN發生率分別 為 16.6% 和 2.5%（P＜0.05）；Shehata等[12]也 發現，慢性腎功能不全合并糖尿病的患者PCI圍手術期口服曲美他嗪與單純水化治療相比，不僅可減少術后心肌損傷，也有助于降低CIN發生率（P＜0.05）。曲美他嗪的這一效應可能與其獨特的藥理學特性有關：該藥屬于哌嗪類衍生物，基礎研究顯示其具有增強心肌細胞線粒體能量利用，并且降低胞內氧中毒及鈣超載產生的氧自由基，減輕細胞溶解及凋亡及血管內膜損傷等作用[24-28]。

單獨口服曲美他嗪或靜脈用尼可地爾對CIN的保護作用均已有國、內外研究報道，但尚未見尼可地爾與曲美他嗪預防CIN的對照或聯合用藥的相關研究。理論上，尼可地爾聯合曲美他嗪在減少線粒體膜通透性轉換孔開放以及減少氧自由基的產生等方面具有協同作用，可以進一步增強腎小管上皮細胞的能量代謝、對急性腎損傷及炎癥的抵抗能力。本研究中單獨用藥的尼可地爾組、曲美他嗪組與對照組相比CIN發生率有所降低，且尼可地爾組術后72 h血肌酐值較術前有下降趨勢，但差異均無統計學意義，可能與本研究各組納入病例太少有關。值得注意的是，單用兩藥均能有效降低PCI術后第3天與術前血肌酐差值，且兩藥之間存在交互作用，但尼可地爾+曲美他嗪組血肌酐差值較其他三組上升最少（P＜0.05），效果最好；其次，尼可地爾+曲美他嗪組CIN發生率與對照組相比也明顯降低（P=0.009）；多因素Logistic回歸分析提示：與常規水化治療相比，聯合應用曲美他嗪及尼可地爾是CIN的獨立保護因素。綜上所述，兩藥聯合較單獨用藥能夠進一步提高對PCI術后CIN的預防作用。

MPV是常用于反映血小板活性的參數，最初用于判斷出血傾向及骨髓造血功能的變化，近年來發現作為炎癥細胞的血小板，甚至能直接引起炎癥反應。此外，C反應蛋白也是炎癥反應的敏感性標志物。因此，上述兩種標志物水平升高表明機體處于促炎癥狀態。近年研究發現，體內上述兩種標志物水平升高與急性腎損傷的發生有明顯相關性[20,21]。本研究結果顯示，四組患者PCI術后第3天的C反應蛋白、MPV均較PCI前升高，提示應用對比劑可產生炎癥反應；尼可地爾+曲美他嗪組PCI術后第3天C反應蛋白和MPV與術前差值較對照組均減少（P均＜0.05），可推測聯用尼可地爾及曲美他嗪有較好的抗炎作用，其保護腎功能、預防CIN 發生的作用可能與此相關。

總之，曲美他嗪與尼可地爾不僅在心血管疾病治療中占有越來越重要的地位，而且對中高?；颊逷CI術后預防CIN也具有重要意義。但由于尼可地爾及曲美他嗪用來預防CIN的給藥途徑及劑量仍不明確，且本研究未設置不同用藥途徑及不同劑量亞組，因此，無法確定PCI圍手術期應用尼可地爾或曲美他嗪的最佳給藥方案；此外，本研究中兩種藥物預防CIN均尚未得到國內、外指南或專家共識的推薦，故其對CIN的預防效果有待多中心、更大樣本的隨機對照研究進一步驗證。