野麥畏原藥主要雜質及仲胺中間體的制備

高士杰 胡曉明

上海曉明檢測技術服務有限公司 （上海 200335）

野麥畏(triallate)是具有選擇性的硫代氨基甲酸酯類除草劑，主要用于防除野燕麥草等雜草。

隨著農藥原藥質量標準和人們環保意識的提高，要求嚴格控制農藥產品中主要雜質的種類和含量。通過對野麥畏原藥的主要雜質進行分析，發現了S-(2，3，3-三氯烯丙基)乙基(異丙基)硫代氨基甲酸酯（TEITC）、S-(2，3，3-三氯烯丙基)異丙基(丙基)硫代氨基甲酸酯（TPITC）及 S-(2，3，3-三氯烯丙基)異丙基(4-甲基異戊基)硫代氨基甲酸酯（TDITC）等多個主要雜質，其結構如圖1所示。

圖1 野麥畏及其主要雜質的結構

這些雜質是由于二異丙胺原料中含有的仲胺雜質參與生產反應而產生的，為了更好地監控野麥畏的生產過程，并對產品進行全組分分析，需要合成并得到這幾個化合物的純品，因此對其合成方法進行了研究。這幾個化合物與野麥畏結構相似，均為硫代氨基甲酸酯類化合物，只要獲得相應的仲胺中間體，就可采用類似野麥畏的合成工藝來制備這些化合物。文獻[1-2]報道了野麥畏的合成及純化工藝，該生產工藝在水溶液中進行，二異丙胺與氫氧化鈉和氧硫化碳（COS）反應生成硫代氨基甲酸酯鈉鹽中間體，再與1,1,2,3-四氯丙烯(4E)反應得到野麥畏，流程如圖2所示。

圖2 野麥畏主要生產工藝流程

該工藝使用強堿氫氧化鈉，雖然生產成本大大降低，但生產工藝條件控制嚴格。副產物較多，這對于制備少量雜質標樣而言，并不是理想的方法。因此，使用甲苯為溶劑，以三乙胺為縛酸劑進行反應，制備野麥畏雜質，工藝流程如圖3所示。

圖3 野麥畏主要雜質的合成工藝流程

野麥畏的主要雜質均為油狀物，且結構相似，如果仲胺中間體的純度（質量分數，下同）差，則由于副產物結構相似而很難純化得到高純度產品，因此制備高純度仲胺是本研究的關鍵所在。

原料乙基異丙胺(1a)可以直接購買，原料丙基異丙胺（1b）和4-甲基異戊基異丙胺（1c）則需要合成制備。仲胺的合成主要有直接N-烷基化法、醛酮還原胺化等方法，文獻[3]對這些方法進行了綜述。其中，還原胺化法是制備仲胺的重要方法：伯胺與醛或酮先形成亞胺或亞胺離子中間體，再原位還原成仲胺。由于硼氫化鈉（鉀）（NaBH4，KBH4）反應活性太高，文獻報道的還原試劑多采用各種改良的硼氫化試劑，代表性的試劑有NaBH3CN,NaBH4-ZnCl2,NaBH(OAc)3，NaBH4-H3BO3等，文獻[4]則以 NaBH4為還原劑，對不同溶劑進行了研究，發現三氟乙醇是優良的反應溶劑。

通過對比研究，發現采用優化的反應方法和簡易后處理工藝，僅NaBH4/甲醇還原胺化反應體系就可以很容易地控制該反應，不需要精餾等復雜純化過程，得到的仲胺純度在99%以上，流程如圖4所示。以仲胺為原料可以制備高純度的野麥畏雜質。

圖4 NaBH4/甲醇還原胺化法制備仲胺的工藝流程

1 實驗部分

1.1 儀器及原料

1HNMR采用瑞士Bruker公司的AvanceⅢ500高分辨超導核磁共振譜儀測定（以CDCl3為溶劑）；99%乙基異丙胺，上海阿達瑪斯試劑有限公司；其他試劑及藥品均為市售分析純或化學純。

1.2 丙基異丙胺(1b)的制備

氮氣保護下，在250 mL單口燒瓶中依次加入11 g干燥4A分子篩粉末和24 g（0.41 mol）干燥的異丙胺，攪拌冷卻至0～5 ℃，0.5 h 內滴加 12 g（0.21 mol）干燥的丙醛，滴畢繼續保溫反應10 h；分批加入16 g（0.42 mol）NaBH4，然后在2 h內緩慢滴加16 mL甲醇，使內溫保持在0～5℃，滴畢繼續攪拌反應4 h（內溫不高于15℃）；加入乙醚，攪拌過濾除分子篩，濾液加水，高速攪拌下緩慢滴加鹽酸，冷卻使內溫不高于25℃；調pH至3.0，使產物形成鹽酸鹽，滴畢繼續攪拌3 h，然后分液除有機相；水相減壓旋蒸除水及其他低沸物，向得到的丙基異丙胺鹽酸鹽中加入氫氧化鈉水溶液，調pH至10.0，乙醚萃取；水洗、鹽洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，常壓蒸餾得丙基異丙胺12.3 g，其氣相色譜（GC）純度為99%，收率為59%。

1.3 4-甲基異戊基異丙胺(1c)的制備

氮氣保護下，在250 mL單口燒瓶中依次加入12 g干燥4A分子篩粉末、45 mL無水甲醇和9.0 g（0.15 mol）干燥的異丙胺，攪拌冷卻至0～5℃，緩慢滴加 10.0 g（0.10 mol）干燥的 4-甲基-2-戊酮，滴畢繼續保溫反應 10 h；分批加入 7.6 g（0.20 mol）NaBH4，繼續攪拌反應過夜；加入乙醚，過濾除分子篩，按丙基異丙胺制備相同的后處理工藝，得到4-甲基異戊基異丙胺8.9 g，其GC純度為99%，收率為62%。

1.4 野麥畏主要雜質 TEITC(2a)、TPITC(2b)及TDITC(2c)的制備

分別以仲胺中間體乙基異丙胺（1a）、丙基異丙胺（1b）及 4-甲基異戊基異丙胺（1c）（0.05～0.06 mol）為原料，按如下相同的工藝方法制備相應化合物。

在500 mL四口燒瓶中加入仲胺中間體及120 mL甲苯，攪拌冷卻至-15℃以下；緩慢通入過量COS氣體約19 g（0.32 mol），3 h通完并確保內溫低于-15℃；撤去COS通氣管，改為通氮氣保護，繼續低溫攪拌反應40 min；加入7.0 g三乙胺，攪拌30 min；控制內溫低于-15℃，于30 min內滴加1,1,2,3-四氯丙烯（4E）0.06～0.07 mol，滴畢繼續保溫攪拌反應 30 min；撤冷浴，升溫至10℃，攪拌反應10 h。

反應完畢，向反應液中加入200 mL乙醚和150 mL水，充分攪拌，分液，有機相水洗兩次，減壓蒸餾除乙醚和甲苯，再以水蒸氣蒸餾的方式蒸除殘留的甲苯及4E，得粗品。

粗品加正己烷80 mL和活性炭3 g，回流脫色1 h，降至室溫；加 48～75 μm 硅膠 6 g，攪拌，過濾除活性炭和硅膠；無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓旋蒸除正己烷。以不同的仲胺原料，分別制得TEITC（2a）、TPITC（2b）及 TDITC（2c）純品，三者均為淺黃色油狀液體。

實驗條件及結果見表1。核磁氫譜結果如下：

TEITC：δ=4．10 ～4．54 (m，1H)；δ=4．16(s，2H)；δ=3．30～3．34(q，2H)；δ=1．21～1．22(d，9H)。

TPITC：δ=4．09 ～4．48(m，1H)；δ=4．16(s，2H)；δ=3．13～3．19(m，2H)；δ=1．62～1．68(m，2H)；δ=1．20～1．22(d，6H)；δ=0．90～0．93(t，3H)。

TDITC：δ=3．95 ～4．15 (m，1H)；δ=4．12 ～4．13(d，2H)；δ=3．39～3．45(m，1H)；δ=1．50～1．60(m，2H)；δ=1．27～1．45(m，6H)；δ=1．15～1．25(m，4H)；δ=0．90～1．00(m，6H)。

表1 野麥畏主要雜質制備實驗條件及結果

2 結果與討論

本研究主要目的是以NaBH4/甲醇為還原胺化反應體系，采用優化的反應條件及簡易后處理工藝，制備仲胺中間體以及相應的野麥畏主要雜質，因此未對收率進行詳細優化。從反應收率及產物純度來看，制備工藝穩定。

在制備高純度樣品，特別是油狀化合物時，特殊的精餾手段或柱層析是常用的提純方法；本研究并未經過這些復雜的純化方法，而是通過優化反應及后處理工藝得到了高純度的仲胺中間體及野麥畏主要雜質，可用于較大規模制備該類化合物。

仲胺中間體的純度對最終野麥畏雜質純度的影響極大，實驗嘗試用N－烷基化法合成仲胺，用磺酸酯或鹵代烴與過量的伯胺反應，如圖5所示。

圖5 N-烷基化法制備仲胺的工藝流程

實驗過程中發現，第二步反應溫度較高，由于異丙胺沸點低，需要使用加壓釜。該法反應收率低，有大量副產物生成，原料異丙胺也大量剩余，這導致普通的后處理工藝無法得到仲胺純品。N－烷基化法的合成和純化工藝往往由于底物的不同需要進行詳細的優化，因此并不是高效合成仲胺的最佳選擇。

相比較，醛酮還原胺化法反應的選擇性高，工藝方法對底物結構不敏感，但對于底物醛或者酮，在操作工藝上還是有些不同。

正如實驗部分描述的那樣，采用酮的還原胺化法制備4－甲基異戊基異丙胺，只要控制好溫度，向干燥分子篩、無水甲醇和異丙胺的混合物中緩慢滴加4－甲基－2－戊酮即可。但同樣操作方法用于丙醛制備丙基異丙胺，產物中則有很多副產品，主要為叔胺副產物。可見，丙醛活性太高，仲胺產物很容易進一步反應生成叔胺，發生的副反應如圖6所示。

圖6 丙基異丙胺制備過程中的副反應

解決方案是提高伯胺的用量至2．0倍量，在制備亞胺過程中不再加入甲醇，這個改變使丙醛充分反應生成單一亞胺中間體（見圖4），而不再生成圖6所示的副產物1，從而使還原產物丙基異丙胺的純度達到99%以上。

其他的后處理過程：鹽酸處理可以使過量的異丙胺及生成的仲胺產物成鹽，并使NaBH4徹底水解；乙醚萃取可以除去不與鹽酸成鹽的雜質；水相旋干可除去甲醇溶劑及其他低沸點副產物；調節酸堿性使仲胺產物及過量的異丙胺變成游離胺并溶于乙醚；常壓蒸餾除異丙胺及乙醚，由于二者與產品沸點差異很大，很容易除去。反應本身副反應很少，經過上述后處理，仲胺純度可達99%以上。為減少蒸餾過程的產物損失，若殘留少量乙醚溶劑，由于不影響后續反應，也不必完全除去。

3 結語

本研究制備了高純度的野麥畏原藥3個主要雜質（TEITC，TPITC和TDITC），為野麥畏原藥生產反應的控制和全組分分析工作提供了有力支持。醛酮還原胺化法是制備高純度仲胺的有效方法，本研究提供了詳細的制備及實驗室后處理純化工藝。仲胺中間體繼續反應制備了高純度的野麥畏雜質，解決了由于副產物結構相似而難以純化的難題，可用于較大規模制備該類化合物，也可為工業生產提供一定參考。