普侖司特中間體的合成工藝改進

葉德坤

凱惠藥業（上海）有限公司 （上海 201424）

普侖司特化學名為 4－氧代－8－[4－(4－苯丁氧基)－苯甲酰胺]－2－(5－四氮唑基)－4H－1－苯并吡喃，為白色至淡黃色結晶性粉末，無臭無味，易溶于二甲基亞砜和二甲基甲酰胺，難溶于乙醇，幾乎不溶于水、乙腈、二氯甲烷和乙醚。普侖司特可用于治療支氣管哮喘，由于其良好的療效及安全性，是目前國際上被廣泛關注的三個白三烯受體拮抗劑之一，具有廣闊的市場前景和重大研究價值。

關于普侖司特合成的文獻報道很多，大多是以8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃和N－(3－乙酰基－2－羥基苯基)－4－（4－丁氧基苯基）苯甲酰胺為主要中間體。中間體的收率和生產成本對普侖司特的價格影響較大。目前，國內普侖司特中間體的生產成本較高，生產廠家相對較少，合成路線也較少，一般采用2－羥基－3－硝基苯乙酮及其鹵代物與乙二酸二乙酯通過縮合、環合、氨解、還原、疊氮化鈉反應制得。

Nakai等[1]選擇以 2－羥基－3－硝基苯乙酮與乙二酸二乙酯縮合，經環合、氨解、脫水、疊氮化鈉反應生成四氮唑，最終還原得到普侖司特中間體8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧化－4H－1－苯并吡喃。該工藝路線較長；縮合用到的氫化鈉反應條件苛刻；使用的疊氮化鈉為劇毒品，危險性較大；產生大量的“三廢”不利于環保；收率相對較低。因此不適合工業化生產。

Carganico等[2]選用4－溴苯酚與乙酸酐酯化、重排、硝化，然后與乙二酸二乙酯縮合，經環合、脫溴、胺化，再與疊氮化鈉反應，最后經還原得到最終產物普侖司特中間體。該工藝路線較長，后期凈化用到柱層析分離，總收率為26．8%，不利于工業化大生產。

專利[3]以四氫呋喃為溶劑，采用2－羥基－3－氨基苯乙酮與四氮唑酸酯縮合，經重排、環合得到普侖司特中間體，總收率為41．3%。該工藝收率相對較低；用到的催化劑為正丁基鋰和六甲基二硅基胺，其中正丁基鋰危險性較大，有待于進一步優化。

段麗君等[4]以 2－氰基－6－溴－8－硝基－4－氧代－4H－苯并吡喃為原料，在氯化鋅的催化下與疊氮化鈉反應，用碳酸氫鈉將反應產物成鹽，在鈀炭催化下通入氫氣進行還原，得到8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃。

綜合相關文獻[5～8]，以廉價易得的 2－羥基－3－氨基苯乙酮為起始原料，在強堿性條件下與5－甲酸乙酯四氮唑進行縮合反應，然后在酸性條件下進行環合反應制備 8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃，并對工藝進行了優化改進。優化工藝反應條件溫和，操作簡單，減少了“三廢”的排放，更加適合工業化生產。合成路線見圖1。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

圖1 普侖司特中間體的合成工藝

儀器：Agilent 1200型高效液相色譜儀，安捷倫科技有限公司；JH 70全自動視頻熔點儀，上海佳航儀器儀表有限公司。

試劑：2－羥基－3－氨基苯乙酮（液相色譜純度≥99%），宜昌市永諾藥業有限公司；5－甲酸乙酯四氮唑（液相色譜純度≥98%），二甲基亞砜（DMSO，氣相色譜純度≥99%，KF水分＜0．1%），上海邁瑞爾化學技術有限公司；36%～38%濃鹽酸，上海泰坦科技股份有限公司；甲醇（氣相色譜純度≥99%），上海高韻化工有限公司；甲醇鈉固體（白色粉末，游離堿含量≤1．0%，總堿含量≥99%），上海晶純生化科技股份有限公司。

1.2 實驗步驟

將2－羥基－3－氨基苯乙酮加入三口燒瓶中，加入二甲基亞砜，攪拌升溫溶清后，加入甲醇鈉攪拌30 min，加入5－甲酸乙酯四氮唑（平均分三次加入），攪拌升溫反應。用液相色譜進行中控分析，至殘留的2－羥基－3－氨基苯乙酮的質量分數低于0．5%時終止反應。將母液于40～50℃下進行減壓蒸餾，至液體體積減少到原來的1/3～1/4，冷卻至室溫后加入甲醇，升溫，滴加鹽酸調節溶液pH，有淺黃色固體析出。溫度降至室溫時抽濾，用水淋洗，（60±5）℃烘干得到 8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃（熔點為289～290℃）。

2 結果與討論

對反應過程中反應物的物質的量比、反應溫度、溶劑的選擇等條件進行探索，并對反應條件進行了優化和選擇，以得到更加適合工業化生產的條件。

2.1 縮合溶劑的選擇

第一步反應為親核取代反應，強堿性條件下的縮合反應需在非質子溶劑中進行，不同溶劑對反應的收率和后處理有重要的影響，控制5－甲酸乙酯四氮唑與 2－羥基－3－氨基苯乙酮的物質的量比為 1．20∶1，反應時間為8 h，反應溫度為50～55℃，考察不同溶劑對縮合反應的影響。用液相色譜檢測反應液的純度，具體結果如表1所示。

表1 縮合反應溶劑的影響

用甲苯和乙醇作溶劑時反應液的純度較低，可能是因為在醇類溶劑中，由于受質子影響，縮合反應不徹底，而在甲苯中反應活性較低；二甲基甲酰胺在強堿性條件下會發生分解產生有害物質，二甲基亞楓相對比較穩定且收率較高。因此，選擇二甲基亞砜作為縮合反應溶劑。

2.2 縮合反應溫度的影響

控制5－甲酸乙酯四氮唑與2－羥基－3－氨基苯乙酮的物質的量比為1．10∶1，以二甲基亞砜為反應溶劑，反應時間為6 h，改變反應溫度。用液相色譜檢測反應液的純度來考察縮合反應溫度的影響，結果如圖2所示。

圖2 縮合反應溫度的影響

由圖2可以看出，隨著縮合反應溫度的升高，反應液的純度不斷升高。這是因為：反應溫度較低時，物料的反應速率相對較慢，生成的產品較少，因此反應液的純度較低；隨著溫度的升高，反應速率加快，生成的產品較多，反應液的純度不斷增大，當反應溫度為50～55℃時，反應液的純度最高，為99%；隨著溫度進一步升高，物料發生分解，同時有更多的副產物生成，反應液的純度進而下降。因此，選擇反應溫度為50～55℃。

2.3 5－甲酸乙酯四氮唑與 2－羥基－3－氨基苯乙酮的物質的量比的影響

控制縮合反應溫度為50～55℃，以二甲基亞砜為反應溶劑，反應時間為6 h，考察5－甲酸乙酯四氮唑與2－羥基－3－氨基苯乙酮的物質的量比對反應的影響，結果如圖3所示。

圖 3 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n（2－羥基－3－氨基苯乙酮）對2－羥基－3－氨基苯乙酮轉化率的影響

由圖3可以看出，2－羥基－3－氨基苯乙酮的轉化率隨著5－甲酸乙酯四氮唑與2－羥基－3－氨基苯乙酮的物質的量比的增加而增高。當n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羥基－3－氨基苯乙酮)=1∶1 時，隨著反應的進行，反應液中5－甲酸乙酯四氮唑和2－羥基－3－氨基苯乙酮的濃度不斷下降，濃度低到一定程度時反應停止，5－甲酸乙酯四氮唑的加入，促使較低濃度的原料2－羥基－3－氨基苯乙酮繼續反應，其轉化率升高；當 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羥基－3－氨基苯乙酮)=1．10∶1 時，2－羥基－3－氨基苯乙酮的轉化率最高，此后5－甲酸乙酯四氮唑的量繼續增加，2－羥基－3－氨基苯乙酮的轉化率基本保持不變。

2.4 調酸pH對產品收率的影響

控制 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羥基－3－氨基苯乙酮)=1．05∶1，以二甲基亞砜為反應溶劑，反應時間為6 h，縮合反應溫度為50～55℃，產品析晶溫度為25～35℃，蒸餾二甲基亞砜后備用，考察不同的pH對產品收率的影響，具體如表2所示。

表2 溶液pH與最終產品收率的關系

從表 2 可以看出，當 pH=1．5～2．0 時，產品的收率最高。主要原因在于：當pH過高時，會有部分8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃產品因沒有達到等電點而未析出；當pH過低時，因沒有達到等電點，會有部分產品溶解于母液中。因此，反應時合適的 pH 取 1．5～2．0。

2.5 調酸溫度對產品純度的影響因素

控制 n(5－甲酸乙酯四氮唑)∶n(2－羥基－3－氨基苯乙酮)=1．05∶1，以二甲基亞砜為反應溶劑，反應時間為6 h，縮合反應溫度為 50～55 ℃，產品析晶 pH=1．5～2．0，考察調酸溫度對反應的影響，具體如表3所示。

表3 調酸溫度與產品純度的關系

隨著溫度的升高，產品的純度有所提高，主要是由于：在溫度較高時，產品析晶比較緩慢，產品包夾雜質會變小，因此純度較高；但溫度較高時，產品會發生部分分解，影響收率。因此選擇調酸溫度為30～40℃，此時產品收率較高。

3 結論

對 8－氨基－2－四唑－5－基－4－氧代－4H－1－苯并吡喃合成工藝進行優化，最佳反應條件為：n(5－甲酸乙酯四氮唑):n(2－羥基－3－氨基苯乙酮)=1．05：1，以二甲基亞砜為反應溶劑，反應時間為6 h，縮合反應溫度為50～55℃，縮合反應液濃縮溶劑后直接進行第二步反應，用鹽酸在 30～40 ℃下調節 pH 至 1．5～2．0。該反應條件下，產品純度在99．5%以上，收率在88%以上。該反應后處理簡單，條件溫和，中試和車間生產實踐效果較好，適合工業化大生產。