數(shù)據(jù)挖掘在預(yù)測(cè)甲型流感病毒蛋白宿主偏好性中的應(yīng)用研究

王佳 丁雄飛

摘要：針對(duì)甲型流感病毒的宿主偏好性問(wèn)題，開(kāi)展數(shù)據(jù)挖掘的應(yīng)用研究。利用CART決策樹(shù)算法構(gòu)建了甲流病毒各個(gè)蛋白及整個(gè)毒株的宿主偏好預(yù)測(cè)模型，進(jìn)一步利用關(guān)聯(lián)分析挖掘影響甲流病毒宿主偏好的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，為甲流病毒跨種傳播的研究提供理論支持同時(shí)對(duì)公共健康提供預(yù)警。

關(guān)鍵詞：甲型流感病毒；數(shù)據(jù)挖掘；CART決策樹(shù)；關(guān)聯(lián)規(guī)則

中圖分類(lèi)號(hào)：Q939.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1007-9416（2018）06-0073-02

1 前言

流感是世界范圍內(nèi)受關(guān)注度比較高的傳染性疾病之一， 每年導(dǎo)致300萬(wàn)到500萬(wàn)例嚴(yán)重疾病并有25萬(wàn)到50萬(wàn)例導(dǎo)致死亡。甲型流感病毒起源于野生水禽[1]，由于物種屏障的限制，它們通常在禽鳥(niǎo)種群內(nèi)生存和進(jìn)化，無(wú)法感染其它種類(lèi)的宿主。然而，經(jīng)過(guò)進(jìn)化中的位點(diǎn)突變以及基因重組的作用導(dǎo)致病毒發(fā)生了抗原漂移或抗原轉(zhuǎn)移，使得部分病毒獲得了跨越物種屏障并感染人類(lèi)的能力[2]。利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究甲型流感病毒的宿主偏好性可實(shí)現(xiàn)對(duì)新發(fā)流感病毒的宿主偏好作出預(yù)測(cè)，從而對(duì)人類(lèi)公共健康發(fā)出預(yù)警提高防控效率。數(shù)據(jù)挖掘的各項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)在眾多的領(lǐng)域取得了成功的應(yīng)用[3，4]。本文將利用決策樹(shù)展開(kāi)對(duì)甲型流感病毒蛋白宿主偏好預(yù)測(cè)模型的研究，并通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則技術(shù)挖掘影響宿主偏好性的關(guān)鍵位點(diǎn)及位點(diǎn)上的氨基酸。

2 基于決策樹(shù)的甲流病毒宿主偏好預(yù)測(cè)模型

2.1 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備

針對(duì)禽類(lèi)和人類(lèi)這兩個(gè)生物種群，收集病毒的10種蛋白氨基酸序列，由10種蛋白聯(lián)合構(gòu)成的序列代表該病毒毒株。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源于NCBI流感病毒數(shù)據(jù)庫(kù)。在NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取了198，611條禽類(lèi)流感病毒蛋白質(zhì)序列和282，307條人類(lèi)流感病毒蛋白質(zhì)序列。執(zhí)行數(shù)據(jù)清洗，對(duì)于原始數(shù)據(jù)，除去有缺失值的序列。對(duì)于毒株序列，若某蛋白有缺失，則實(shí)驗(yàn)不考慮該條毒株序列。H5N1和H7N9是已經(jīng)確定可發(fā)生宿主跳躍感染人類(lèi)的兩種病毒亞型，具有較高的代表性及研究?jī)r(jià)值，篩選出這兩類(lèi)亞型的蛋白數(shù)據(jù)作為小數(shù)據(jù)集，其余數(shù)據(jù)作為大數(shù)據(jù)集。將數(shù)據(jù)集中各蛋白及毒株序列做多序列比對(duì)，保證序列長(zhǎng)度和位點(diǎn)的統(tǒng)一。比對(duì)完成后，將氨基酸信息轉(zhuǎn)化為數(shù)值從而將病毒蛋白序列轉(zhuǎn)化為向量并采用Min-Max方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行變換實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。

2.2 建立決策樹(shù)預(yù)測(cè)模型

將標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)導(dǎo)入決策樹(shù)模型，來(lái)自于人類(lèi)宿主的蛋白劃分為正樣本，來(lái)自于禽類(lèi)宿主的蛋白劃分為負(fù)樣本。建立決策樹(shù)常用算法為ID3、C4.5、CART算法，三種算法的區(qū)別是度量標(biāo)準(zhǔn)不一樣，分別是信息增益、信息增益比率和Gini指數(shù)。本文采用CART算法建立決策樹(shù)。

CART算法如下：1）計(jì)算訓(xùn)練集樣本D的Gini指數(shù)，之后利用樣本中每一個(gè)特征Att及Att的每一個(gè)可能取值att，根據(jù)Att與att的大小關(guān)系將樣本分為兩類(lèi)，并計(jì)算Gini（D，Att）值；2）找出使得Gini指數(shù)Gini（D，Att）最小的最優(yōu)劃分特征及取值，并判斷是否停止劃分，否則，輸出最優(yōu)劃分點(diǎn)；3）遞歸調(diào)用1）、2）；4）生成CART決策樹(shù)。

在這些樹(shù)模型中，由蛋白質(zhì)序列的關(guān)鍵位點(diǎn)擔(dān)任決策節(jié)點(diǎn)對(duì)蛋白或病毒序列劃分。預(yù)測(cè)模型的所有訓(xùn)練均使用10倍交叉驗(yàn)證。在10倍驗(yàn)證交叉中，整個(gè)數(shù)據(jù)集被分為9個(gè)訓(xùn)練子集和1個(gè)測(cè)試子集。訓(xùn)練過(guò)程將使用9個(gè)子集訓(xùn)練，同時(shí)保留最后1個(gè)子集進(jìn)行測(cè)試，迭代10輪。最后數(shù)據(jù)集中的每個(gè)樣本都將被測(cè)試一次，以防止過(guò)度擬合問(wèn)題。

2.3 決策樹(shù)分類(lèi)模型結(jié)果分析

利用CART算法及10倍交叉驗(yàn)證后將得到10個(gè)準(zhǔn)確率，即測(cè)試子集在模型上被分類(lèi)正確的數(shù)量百分比，取其均值作為模型的準(zhǔn)確率。結(jié)果表明毒株的宿主偏好性決策樹(shù)預(yù)測(cè)模型在H5N1和H7N9亞型構(gòu)成的小數(shù)據(jù)集上準(zhǔn)確率達(dá)到95.17%，而在其它亞型構(gòu)成的大數(shù)據(jù)集上準(zhǔn)確率達(dá)到99.83%。而10個(gè)蛋白的平均準(zhǔn)確率在小數(shù)據(jù)集上為90.94%，大數(shù)據(jù)集上為98.86%。

所有10種蛋白和毒株的決策樹(shù)預(yù)測(cè)模型都表現(xiàn)出了高預(yù)測(cè)性能。這10種流感病毒蛋白分類(lèi)模型的高準(zhǔn)確率表明同種宿主的蛋白序列具有某些共性。分析大小數(shù)據(jù)集上的各蛋白及毒株準(zhǔn)確率，發(fā)現(xiàn)10種蛋白及毒株在大數(shù)據(jù)集上的分類(lèi)模型準(zhǔn)確率要高于小數(shù)據(jù)集上的分類(lèi)模型準(zhǔn)確率，表明在大數(shù)據(jù)集上的分類(lèi)效果要優(yōu)于小數(shù)據(jù)集。這是由于實(shí)驗(yàn)定義的小數(shù)據(jù)集僅包含H5N1和H7N9兩種亞型病毒。這兩類(lèi)亞型病毒原來(lái)只是在禽類(lèi)中傳播，發(fā)生突變后獲得了感染人類(lèi)的能力。結(jié)果表明了這兩類(lèi)亞型病毒相較于其余亞型病毒區(qū)分度較小，與這兩類(lèi)亞型病毒感染人類(lèi)的高風(fēng)險(xiǎn)相一致。

3 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析用于發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目間相互關(guān)聯(lián)的規(guī)則。例如，規(guī)則可以挖掘經(jīng)常與其他產(chǎn)品同時(shí)購(gòu)買(mǎi)的特定產(chǎn)品。判定規(guī)則的條件是看支持度與置信度，規(guī)則的支持度是包含該規(guī)則的事務(wù)數(shù)量占比，而置信度是規(guī)則前后件同時(shí)出現(xiàn)的數(shù)量與規(guī)則前件出現(xiàn)的數(shù)量比值。置信度和支持度超過(guò)規(guī)定閾值的規(guī)則稱(chēng)為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

實(shí)驗(yàn)中每個(gè)蛋白質(zhì)序列代表一個(gè)交易T，并且其中各位點(diǎn)氨基酸例如A，S，T，K，M，V屬于項(xiàng)目集I。所有的序列構(gòu)成一個(gè)D集。Y集包括2個(gè)分類(lèi)標(biāo)簽：禽類(lèi)宿主，人類(lèi)宿主。關(guān)聯(lián)規(guī)則是形式XY的概念，其中X I。如果既包含X也包含Y的規(guī)則在D中出現(xiàn)，那么該規(guī)則在D中有支持度，并且這個(gè)支持度是該規(guī)則出現(xiàn)的次數(shù)在D集中的比例。而置信度則是該規(guī)則在D中出現(xiàn)的次數(shù)與該規(guī)則前件X出現(xiàn)次數(shù)的比值。針對(duì)小數(shù)據(jù)集上的數(shù)據(jù)做關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，尋找在突變導(dǎo)致宿主偏好改變過(guò)程中發(fā)揮作用的具體氨基酸位點(diǎn)。

結(jié)果挖掘了一些影響宿主偏好性的氨基酸位點(diǎn)，例如規(guī)則（HA_617=S人類(lèi)）的支持度為1.337%，表明有1.337%的人類(lèi)毒株在HA蛋白的617號(hào)位置是絲氨酸，置信度為100%則表明了所有617號(hào)位點(diǎn)是絲氨酸的序列其宿主都為人類(lèi)。另有一條規(guī)則（PB2_471= M & PB2_487=V禽類(lèi)）的支持度為8.546%，置信度為100%，表明有近十分之一的禽類(lèi)病毒PB2蛋白在471號(hào)位點(diǎn)是甲硫氨酸以及487號(hào)位點(diǎn)是纈氨酸，并且具有這樣的位點(diǎn)特征的病毒在人類(lèi)PB2蛋白中沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)。

4 結(jié)語(yǔ)

本文利用數(shù)據(jù)挖掘計(jì)算技術(shù)針對(duì)甲型流感病毒的10種蛋白以及其聯(lián)合構(gòu)成的毒株序列構(gòu)建了決策樹(shù)分類(lèi)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明除了已經(jīng)被認(rèn)定的HA蛋白和PB2蛋白外，其余蛋白質(zhì)也表現(xiàn)出了對(duì)宿主偏好性的影響。同時(shí)，針對(duì)毒株構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能夠預(yù)測(cè)新型流感病毒，確定其宿主偏好，為甲型流感的早期防控提供預(yù)警。此外研究針對(duì)甲型流感病毒的10種蛋白及其宿主偏好挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則，找到了一些重要的位點(diǎn)，分析這些特定位點(diǎn)上的氨基酸，發(fā)現(xiàn)它們?cè)诓煌拗鏖g差異顯著，這些位點(diǎn)將對(duì)研究甲型流感的跨種傳播研究提供一些線(xiàn)索。

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Abstract：In this study， the application of data mining in predicting the host preference of influenza A virus is investigated. The CART decision tree algorithm was used to construct the host preference prediction model of each protein of influenza A virus and the whole strain， and the key amino acid positions affecting the host preference of influenza A virus were further digged by association analysis， which can provide theoretical support for the study of cross-species transmission of influenza A virus and early warning on public health.

Key words：influenza a virus； data mining； CART decision tree； association rule