子宮內膜異位癥中反向添加LIVIAL對骨密度的影響

余 惠

(武漢科技大學附屬普仁醫院；武漢市普仁醫院 武漢 430081)

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMs)是常見婦科病，育齡期婦女人群高發，呈良性形態，但在臨床上卻與惡性腫瘤類似，有種植、侵襲及遠處轉移等特點，近年來發病率呈明顯上升趨勢。Ems的主要臨床表現為持續加重的盆腔粘連、不孕、疼痛，嚴重影響婦女的健康以及生活質量。目前國際公認的內異癥診斷的最佳方法為腹腔鏡檢查，因其復發率高，故腹腔鏡確診，手術+藥物為內異癥治療的金標準[1]。GnRH-a是人工合成的十肽類化合物，可以抑制垂體分泌促性腺激素，從而達到治療EMs的目的[2]，而GnRH-a使用后體內呈現低雌激素狀態，雌激素的迅速下降，使得骨吸收大于骨形成，骨質流失，導致Osteoporosis(骨疏松)的發生[3]。低雌激素可以導致骨量流失、潮熱、陰道干燥等反應，反向添加小劑量雌激素可緩解癥狀，本研究采用Diphereline(達菲林)治療內異癥腹腔鏡術后反向添加雌激素對Bone Density(骨密度)的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2012年5月～2015年5月于武鋼總醫院婦科行腹腔鏡下治療的經過病檢確診的EMs的患者90例，年齡在25～45歲之間。將90例病人隨機分為兩組：無反向添加組45例，于術后月經周期的第2d給予GnRH-a(醋酸曲普瑞林，商品名：Diphereline)3.75mg/次，Intramuscular Injection(肌注)，每4周1次，應用6個月；反向添加組于應用達菲林(Diphereline)3個月后口服替勃龍片-Tibolon(商品名：LIVIAL)1.25mg/d，應用3個月。

1.2 研究方法

觀察并記錄每次用藥后患者潮熱出汗情況，并在每次用藥后檢測兩組病人骨密度值，使用雙能x線全身骨密度儀(型號：美國GE公司的DEXA型)對患者進行骨密度檢測，特別是對患者的髖部及脊椎正側位進行檢測記錄。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者Hectic Sweating癥狀比較

用Diphereline(達菲林)3個月，兩組患者比較差異無顯著性，反向添加雌激素后，患者癥狀出現顯著性差異(P<0.05)，證明雌激素有改善癥狀作用。

2.2 兩組患者用藥前后Bone Density值比較

前3個月，兩組患者Bone Density值下降程度無明顯差異性，后3個月，反向添加組Bone Density值與無反向添加組差異明顯。

表1 兩組患者各月Hectic Sweating癥狀

例數HecticSweating的病例數第1個月第2個月第3個月第4個月第5個月第6個月無反向添加45172135373940反向添加45162234282111χ20.0480.0450.0624.48616.238.054P值0.8270.8330.8030.0340.0000.000

表2 兩組患者各月髖部Bone Density值的比較

例數治療前髖部Bone Density值(x±s,g/cm2)療程前3個月療程后3個月第1個月第2個月第3個月第4個月第5個月第6個月無反向添加組450.75±0.100.73±0.120.72±0.110.70±0.140.69±0.130.65±0.170.61±0.18反向添加組450.76±0.130.74±0.110.71±0.130.69±0.150.74±0.140.75±0.150.76±0.17t值0.680.9581.0070.7892.1793.514.412P值0.4980.340.3170.4320.0320.0010

3 討論

EMs目前為已婚育齡婦女常見多發疾病，對于需要手術的病人，腹腔鏡為首選，目前腹腔鏡確診隨后手術+藥物是內異癥治療的金標準[1]，但手術僅對肉眼能識別的，對于極微小及隱匿的病灶無法根除，所以該疾病有復發率高的特點，手術后需要用藥物進一步鞏固治療[4]。Diphereline是促性腺激素釋放激素(GnRH-a)的一種，目前廣泛應用于臨床，其作用與體內的GnRH相同，它抑制垂體分泌促性腺激素，使卵巢處于低雌激素水平及停經狀態，患者出現類似圍絕經期癥狀，最終導致雌激素依賴性的子宮內膜異位的病灶出現萎縮，從而達到治療的目的[5]。GnRH-a的主要副反應為Low Serum Estrogen(血清低雌激素)，其主要癥狀為Menopausal Symptoms(圍絕經癥狀)，如Hectic Sweating(潮熱盜汗)等。本研究表明在未使用雌激素前，出現Hectic Sweating癥狀者人數無明顯差異，P>0.05；而反向添加少量雌激素后患者不適癥狀可明顯改善，P<0.05。雌激素的減少，打破了骨生成和骨吸收的平衡，骨吸收大于骨形成，骨質流失，導致骨疏松，補充雌激素能有效抑制骨吸收、促進骨形成，逐漸增加骨量，本研究數據也表明補充雌激素后Bone Density值下降較不用雌激素有明顯改善。因此應用GnRH-a治療后給予Estrogen Preparation制劑進行反向添加治療比之單純應用GnRH-a治療，前者可有效的防止Osteoporosis，減少Menopausal Symptoms，主張經過≥3個月 GnRH-a治療后，應進行Reverse Addition Therapy(反向添加治療)[6]。其理論基礎是當E2水平保持在30～45ng/L時，對異位內膜不會促進生長，而能夠消除類似Menopausal Symptoms[7～9]；另一方面，LIVIAL能明顯抑制FSH(垂體促卵泡激素)釋放，有弱雌激素作用[10]。LIVIAL可使Plasma Estradiol(血漿雌二醇)升高，達生育年齡婦女卵泡早期水平，但與Estrogen Receptor(雌激素受體)的親和力僅為Estradiol(雌二醇)的1.3%；其代謝產物具有弱的Progesterone activity(孕激素活性)，故對子宮內膜刺激作用較輕微[11]。每天口服，對婦女能明顯抑制血漿中FSH水平，對LH(黃體生成素)抑制較弱，能預防Menopause(絕經)后Osteoporosis(骨疏松)，抑制Menopause后癥狀(特別是Hectic Sweating)，并提高情緒[12]。因此，針對上述癥狀的發生機理，采用反向添加的方法，即應用Diphereline 3個月后口服LIVIAL，1.25 mg/d，應用3個月，能有效緩解EMs治療過程中的負面癥狀，通過臨床病例的療程的顯著性檢驗也證實了這一點，研究結果為子宮內膜異位癥的治療探明了新的用藥方案。