阿替普酶聯合阿加曲班治療急性腦梗死療效及對細胞因子水平的影響

楊洪清 羅 飏 馬 俊 吳俊超 楊靜清 唐榮華

(武漢大學基礎醫學院 武漢 430071)

急性腦梗死(acute cerebral infarct，ACI)是最常見的腦卒中類型，病程一年時病死率達15.4%，死亡/殘疾率達44.6%，嚴重影響生活質量，威脅生命安全[1～2]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》在改善腦血循環中，推薦首選重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓，可在一定程度上控制病情進展，減輕神經功能損傷[1]，但多中心臨床報道顯示僅溶栓治療個體療效差異較大，總有效率僅為50%～70%，難以滿足臨床需要[3]。近年來國外有學者報道，在溶栓基礎上應用凝血酶抑制劑阿加曲班(argatroban，AGB)輔以抗凝治療，可更有效清除ACI病灶及周圍缺血半暗帶區域的微血栓，降低腦缺血缺氧損傷程度[4]，但國內因受各種因素影響，對ACI患者rt-PA溶栓聯合AGB抗凝治療應用與推廣進展緩慢，經驗報道較少[4]。因此，本研究旨在觀察rt-PA溶栓聯合AGB抗凝治療ACI的效果，分析對細胞因子水平、腦血流動力學和血液流變學等的影響，為探索ACI更多療法提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對象

選取2016年3月～2018年2月在老河口市第一人民醫院住院的ACI患者217例，最終符合納入標準的患者140例為隨機對照研究對象。ACI采用《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準。

1.1.2納入標準

(1)首次發病，符合ACI診斷標準[1]；(2)48h內未使用抗血小板、抗凝和降纖藥物等[5]；(3)發病至就診時間≤6h[5]；(4)對本次治療的藥物無過敏史；(5)經醫院倫理學委員會批準，患者或家屬自愿簽署知情同意書。

1.1.3排除標準

(1)有活動性出血、凝血功能障礙等血液系統嚴重疾病[5]；(2)近半年內腦出血、胸腹腔臟器出血等病史[5]；(3)嚴重全身感染、惡性腫瘤和甲低/甲亢等疾病[5]；(4)拒絕或者中途退出本次研究者。

1.1.4隨機分組方法

應用SPSS22.0隨機數字生成器產生的隨機數字表，按照等比例將140例患者分為觀察組和對照組各70例。

1.1.5分配隱藏

采用第三人分配隱藏，隨機數字表和病例分配由專人負責，診斷醫師和用藥護師不知曉患者在隨機分組前將進入的組別。

1.2 治療方法

觀察組rt-PA(愛通立，上海勃林格翰藥業有限公司，進口藥品注冊證號S20020034)0.9mg/(kg·d)最大劑量為90mg靜脈滴注，其中10%在最初1min內靜脈推注，其余持續滴注1h，用藥期間及用藥24h內嚴密監護患者；24h后持續靜脈滴注AGB(達貝，天津藥物研究院藥業有限公司，國藥準字H20050918)60mg/d兩天，其后AGB10mg/次靜脈滴注持續3h，每天早晚各1次，根據動態血凝學監測結果調整用量，以活化的部分凝血酶原時間(APTT)≤100s為宜。對照組rt-PA使用方法同觀察組，不用AGB。兩組總療程均為10d。兩組患者入院后根據病情均給予吸氧、降血壓、降血糖、抗血小板、控制顱內壓及營養支持等治療。

1.3 觀察指標

(1)采用美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)對神經功能損傷進行評價[1,6]；(2)采用改良 Rankin 量表(modified rankin scale，mRS)對臨床預后進行評價[1,6]；(3)采用Barthel指數(activities of daily living，ADL)量表對日常生活質量進行評價[1,6]；(4)采用DWL公司Box-3型經顱多普勒血流分析儀對腦動脈流速、平均流速、峰流速差及平均流速差進行計算；(5)采用Beckman公司LGR-70型血液流變學分析儀對全血粘度、HCT及紅細胞聚集指數進行檢測；(6)采用Roche公司Cobas C312型全自動生化分析儀對TNF-α、IL-6、N末端腦鈉肽(NT-proBNP)及同型半胱氨酸(homocysteine, hCY)水平進行檢測。

1.4 療效判定標準

1.4.1主要療效指標

治療第10d時NIHSS評分、腦動脈流速、IL-6水平。

1.4.2次要療效指標

治療第10d時mRS評分、ADL評分、峰流速、峰流速差、平均流速、平均流速差、全血粘度、HCT、紅細胞聚集、TNF-α、NT-proBNP、hCY。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

入院時觀察組和對照組性別、年齡、受教育程度、煙酒嗜好、基礎疾病、ACI起病時間、病因/發病機制分型[5]等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

項目觀察組(n=20)對照組(n=20)t/z/χ2值P值性別/[例(%)]男41(58.6)43(61.4)女29(41.4)27(38.6)0.119>0.05年齡/歲68(59.75,73.25)67.5(59,73)-0.3>0.05受教育程度/[例(%)]初等39(48.8)41(58.6)中等18(25.7)19(27.1)高等13(18.6)10(14.3)0.468>0.05煙酒嗜好/[例(%)]21(17.6)23(19.7)0.157>0.05基礎疾病史/[例(%)]高血壓65(86.7)63(81.8)0.672>0.05高血脂56(66.7)58(70.7)0.319>0.05高血糖22(18.6)25(21.7)0.346>0.05用藥史/[例(%)]降血壓58(82.9)53(75.7)1.087>0.05調血脂37(52.9)32(45.7)0.714>0.05降血糖20(28.6)22(31.4)0.136>0.05抗凝血34(48.6)36(52.9)0.257>0.05ACI起病時間/[h(x±s)]3.04±1.113.14±1.09-0.537>0.05病因/發病機制分型[例(%)]大動脈粥樣硬化型33(47.1)31(44.3)小動脈閉塞型18(25.7)22(31.4)心源性栓塞型10(14.3)8(11.4)不明原因型5(7.1)7(10)其他明確病因型4(5.7)2(2.9)1.658>0.05

2.2 兩組患者治療前及治療10d時療效指標比較

2.2.1兩組患者NIHSS評分、mRS評分及ADL-BI評分比較

觀察組治療后NIHSS評分、mRS評分及ADL-BI評分均顯著優于對照組(P<0.05)，見表2。

組別例數NIHSS評分mRS評分ADL-BI評分治療前治療后治療前治療后治療前治療后聯合組7014.44±2.276.63±1.073.83±0.671.78±0.3028.53±3.0256.18±6.37對照組7014.58±2.328.30±1.503.75±0.642.55±0.4828.68±3.0647.80±4.92t值0.1533.8320.2184.3870.3265.668P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2.2兩組患者腦動脈血流動力學指標水平比較

觀察組治療后腦動脈峰流速、峰流速差、平均流速及平均流速差水平均顯著優于對照組(P<0.05)，見表3。

2.2.3兩組患者血液流變學指標水平比較

觀察組治療后全血粘度、HCT及紅細胞聚集指數均顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.2.4兩組患者細胞因子水平比較

觀察組治療后TNF-α、IL-6、NT-proBNP及Hcy水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表5。

組別例數峰流速平均流速峰流速差平均流速差治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組7053.77±4.6470.23±6.9725.70±2.7035.90±4.5329.74±3.7618.40±1.9520.60±2.0179.51±1.20對照組7054.35±4.5763.96±5.3425.82±2.7531.48±3.5629.38±3.6923.99±2.8420.87±2.1113.26±1.77t值0.2374.6730.1263.7680.2673.6690.2153.663P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

組別例數全血粘度(mPa/s)HCT(%)紅細胞聚集指數()治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組705.53±1.103.92±0.570.56±0.080.35±0.048.38±1.086.10±0.56對照組705.46±1.074.68±0.830.60±0.090.48±0.068.23±1.057.24±0.81t值0.8764.7320.3425.3810.7576.816P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

組別例數TNF-α(ng/ml)IL-6(pg/ml)NT-proBNP(pmol/L)Hcy(umol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組7081.98±14.1323.80±4.75253.92±45.75134.95±22.68421.50±42.40119.62±14.8925.65±6.9815.87±3.15對照組7083.40±14.4537.17±6.68256.69±46.30179.74±30.95417.29±40.94246.09±29.0725.29±6.8619.43±4.33t值0.4525.8900.2107.0840.0788.9840.3485.076P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

3 討論

ACI患者人數約占腦梗死總數18%～30%，較其他類型具有遠期神經功能損傷嚴重程度增加和死亡率提高特點[7]。近年來臨床報道提示[8]，血栓廣泛形成及擴大延長是導致ACI進展發生、繼發出血及側枝血管阻塞關鍵原因。目前臨床常規治療ACI的手段主要包括溶栓、抗凝及抗血小板等，但常規溶栓易受治療時間窗限制，且總體療效欠佳，而抗凝和抗血小板藥物干預還存在較高出血風險[9]。

rt-PA是目前臨床最為常用溶栓藥物之一，其在人體內能夠顯著上調纖溶系統活性，從而快速有效消除栓子和促進梗死血管再通[10]；而AGB則是精氨酸衍生物類小分子直接凝血酶抑制劑，其主要通過高選擇性競爭結合凝血酶催化位點而發揮抑制效應。藥理學研究顯示，AGB抗凝活性并無抗凝血酶依賴性，總體劑量反應效應和耐受性均符合臨床需要[11]。本研究結果中，聯合組近期療效，治療后NIHSS評分、mRS評分、ADL-BI評分、腦動脈峰流速、平均流速、峰流速差、平均流速差、全血粘度、HCT及紅細胞聚集指數均顯著優于對照組，表明兩種藥物聯合溶栓治療ACI有助于控制神經損傷病情進展、促進梗死動脈復通及提高生活質量。已有研究顯示，rt-PA能夠通過選擇性激活纖溶酶與纖維蛋白結合，上調纖溶系統活性；同時其還具有促進ACI血管纖維蛋白血栓消除，降低血液粘稠度及增加梗死病灶區域供血供氧等作用[12]。但部分學者報道證實，ACI患者因病情進展迅速或對于血小板抑制反應性欠佳，故rt-PA單純應用后總體療效較差，血栓溶解不徹底，嚴重者甚至出現血栓擴大延長[13]。而AGB則可通過選擇性拮抗凝血酶活性，干擾凝血酶繼發凝血環節，拮抗蛋氨酸代謝及Hcy形成進程，從而達到降低機體血液粘稠度和抑制BNP釋放等效應[14]；同時AGB應用還可對腦血管炎癥反應進行抑制，加快損傷血管內皮細胞功能恢復進程。故筆者認為AGB輔助溶栓可增加ACI患者臨床收益還可能與減輕血管內皮細胞炎性損傷、調節纖溶-凝血系統功能等密切相關[15]。

本研究結果中，聯合組治療后TNF-α、IL-6、NT-proBNP及Hcy水平均顯著低于對照組、治療前，證實ACI患者加用AGB輔助溶栓方案可有效抑制機體炎癥反應，降低NT-proBNP和Hcy釋放量；其中BNP是一類血管活性多肽，多在機體血管損傷或缺氧損傷時過量合成，而NT-proBNP作為BNP前體物質能夠更穩定敏感反映人體內水平變化情況；Hcy屬于蛋氨酸中間代謝產物，在人體內具有提高凝血活性，加快血小板粘附聚集進程等作用，同時其水平已被證實能夠用于ACI患者遠期預后預測[16]。

綜上所述，rt-PA聯合AGB治療ACI能夠顯著降低神經功能損傷程度，改善臨床預后和生活質量，加快腦動脈血流速度，降低血液粘稠度，并有助于下調TNF-α、IL-6、NT-proBNP及Hcy水平。但受限于入選樣本量少、單一中心及隨訪時間短等因素制約，所得結論還有待更大規模多中心前瞻性臨床研究確證。