激光治療甲真菌病療效的系統評價

司晨琛 馬委委 劉娟 許陽 王大光 駱丹 周炳榮

[摘要]目的：評價激光治療甲真菌病的療效。方法：對電子數據庫PubMed，Web of science、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫系統檢索至2018年1月相關文獻并下載。納入符合標準的激光治療甲真菌病的隨機對照試驗及臨床自身對照試驗，采用R軟件進行Meta分析。結果：共納入36篇文獻，患者1783例，病甲4501個。單個率的Meta分析顯示：真菌學治愈率達62%，95%CI（0.52-0.72）。其中，1064nmNd：YAG激光治療甲真菌病的真菌學治愈率為62%，95%CI（0.51-0.73）；C02激光真菌學治愈率為67%，95%CI（0.37-0.91）。結論：1064nmNd：YAG激光和C02激光治療甲真菌病有一定的療效且安全性較高。受納入研究質量所限，上述結論可能需要開展進一步的隨機對照試驗加以驗證。

[關鍵詞]甲真菌病；激光；單組率；系統評價

[中圖分類號]R616.4 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018） 08-0024-09

甲真菌病是真菌感染引起的甲板或甲下組織感染的統稱，是一種難以治愈且容易復發的疾病。引起甲真菌病的皮膚癬菌主要是紅色毛癬菌、須毛癬菌、白色念珠菌等。根據侵犯甲部位不同，臨床分型為白色淺表型，近端甲下型，遠端側位甲下型，全甲毀損型，其中以遠端側位甲下型最為多見。傳統的治療甲真菌病的方法主要有外用、系統性使用抗真菌藥或化學拔甲術等。但由于病甲增厚，藥物難以以足夠的劑量達到病灶處，因此，外用抗真菌藥物療效較慢。口服用藥由于對肝、腎功能的損傷，且在體內藥物相互作用，有可能具有一定的不良反應。拔甲術對患者損傷較大，目前臨床上應用較少。自從1984年，Apfelberg開始使用激光治療甲真菌病以來，多種激光（如長脈沖 Nd：YAG 1064nm

激光器、短脈沖Nd：YAG 1064nm激光器、C02激光器、波長870nm+930nm激光器、1320nmNd：YAG激光器等）即開始成為治療甲真菌病備受關注的新型療法。與外用藥物及口服藥物相比，激光治療對糖尿病患者、藥物不耐受的老年患者、肝腎功能不全等不便于接受系統治療的患者是一種令人期待的療法。但是，關于激光治療甲真菌病的療效，多個研究小組的研究報道不一，本研究旨在對臨床上使用多種激光儀器治療甲真菌病的情況進行有效性和安全性評價，以期為臨床應用提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 研究類型：本研究文章納入標準如下：①臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial， RCT）或存在單獨激光治療甲真菌病組的臨床研究；②患者的患甲已通過真菌檢查確診為甲真菌病；③研究目的與激光對甲真菌病的療效相關。

1.1.2 研究對象：患者的患甲已通過真菌學檢查得到確診，在過去6個月中，患者未進行過系統性抗真菌藥物的治療且無其他臨床疾病相關的不正常甲表現，如銀屑病、扁平苔癬等。

1.1.3 干預措施：治療組給予激光治療甲真菌病，對照組給予空白對照或自身對照，和/或激光結合其他治療方案。

1.1.4 結局指標：病甲的真菌學治愈率及病甲的臨床治愈率。由于臨床治愈率標準不一，故對真菌學治愈率進行Meta分析。

1.1.5 排除標準：①重復的研究文獻及個案報道；②會議論文、系統綜述和Meta分析；③無單獨激光治療組研究。

1.2 檢索策略：以英文關鍵詞“Laser， onychomycosis”、“laser， tinea unguium”檢索PubMed，Web of science。以中文關鍵詞“激光、甲真菌病”、“激光、甲癬”檢索中國知網、萬方、維普數據庫，查找相關文獻。文獻篩選流程見圖1。

1.3 數據提取：對于檢索到的文獻，由兩名研究人員通過閱讀題目和摘要，分別獨立按照文章的納入標準和排除標準進行篩選，對于可能符合筆者要求的文獻，再進行全文閱讀并提取數據。提取的數據內容包括第一作者姓名、發表年份、實驗方法及該療法的有效率、隨訪時間等。

1.4 質量評價：按照Jadad量表評價標準對RCT文章進行質量評價，根據MINORS量表評價標準對自身對照文章進行質量評價。Jadad量表質量評價內容包括：①隨機方法是否恰當；②是否遵循雙盲；③有無退出與失訪，理由是否詳盡描述。共5分，前兩條每條各2分，0分代表未報道，1分代表報道了但信息不充分，2分代表充分報道；第三條1分。MIN0RS0量表評價標準：①是否明確給出了研究目的；②納入患者的連貫性；③預期數據的收集；④終點指標能恰當反映研究目的；⑤終點指標評價的客觀性；⑥隨訪時間是否充足；⑦失訪率低于5%；⑧是否估算了樣本量。有對照組的研究附加標準：⑨對照組的選擇是否恰當；⑩對照組是否同步；?組間基線是否可比；?統計分析是否恰當。每條得分為0?2分，0分代表未報道，1分代表報道了但信息不充分，2分代表充分報道。

1.5 統計學分析：采用R軟件對激光治療甲真菌病有效率進行Meta分析，合并結局發生率及其95%CI。首先采用；檢驗對納入研究結果間的異質性進行檢驗，并結合I2對異質性的大小進行定量分析。若P<0.1和（或）I2>50%，則認為各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并

分析。否則，采用固定效應模型進行分析。亞組分析時對亞組間數據采用；^檢驗，通過漏斗圖（funnel plot）來檢測文章潛在的發表偏倚，若P<0.05被認為存在發表偏倚。

2 結果

2.1納入文章的一些基本特征：通過對pubmed，web of science，中國知網、萬方、維普數據庫的系統搜索，筆者共獲得636篇相關文章，排除重復文獻，閱讀摘要進行初篩，獲得68篇文獻。再排除描述性研究和無單純激光治療的研究后，最終納入36篇文章，共包括1783例患者，4501個病甲，具體數據見表1。36篇文章中，5篇是RCT。納入的文章中，所有患者都通過真菌檢查確診為甲真菌病。

2.2 納入研究的質量評價：根據Jadad及MINORS質量評價標準，對納入的36項研究進行質量評價，見表1。

2.3 激光治療甲真菌病療效的Meta分析結果：Meta分析的結果顯示見圖2，納入的36項研究均報道了激光對甲真菌病的療效。研究之間存在統計學異質性（PC0.01， 12>50%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析顯示：總體激光治療甲真菌病的真菌學治愈率為62%， 95%CI（0.52?0.72），見圖2。進一步亞組分型的治愈率見圖3?4。長脈寬1 064nmNd：YAG激光治療甲真菌病的真菌學治愈率為71%， 95%CI（0.62?0.80）；短脈寬1064nmNd：YAG激光真菌學治愈率為21%， 95%CI（0.05?0.44）；C02點陣激光真菌學治愈率為43%，95%CI（0.35?0.51）；C02打孔激光真菌學治愈率為95%，95%CI（0.67?1.00）。

2.4 安全性問題：36篇文獻中有3例患者電動銼甲使其厚度為0.03?0.05mm，然后再激光治療，治療后出現甲下出血，2周后消退，降低能量密度后，無出血現象。C02激光燒灼甲板和甲床創面較大，形成褐色焦痂，易出血。絕大部分患者出現輕到中度灼痛且可忍受，無明顯不良反應。

2.5 發表偏倚評價分析：采用漏斗圖對36篇文獻發表偏倚進行評價，無明顯發表偏倚。見圖5。

3 討論

筆者對激光治療甲真菌病進行Meta分析，本研究共納入36篇文章，其中包含有5篇RCT研究，共納入1783例患者，4501個病甲。納入的文獻無發表偏倚，選擇性報道的風險較低，大部分文獻質量中等及以上。本文通過Meta分析對激光治療甲真菌病進行系統概述，初步分析了激光治療甲真菌病的真菌學治愈率，總體來說，激光治療甲真菌病的療效為62.0%。伊曲康唑沖擊療法和氟康唑連續治療甲癬的真菌學治愈率分別為72.0%和82.9%，伊曲康唑沖擊療法和特比萘芬連續治療甲癬的真菌學有效率分別79.6%和84.8%，與口服藥物的總體有效率相比，激光治療的總體有效率雖然偏低，但是由于激光沒有系統使用抗真菌藥物的多種潛在的嚴重不良損害，如肝腎功能損傷、胃腸道反應等，更適合于兒童、老年人和孕婦等特殊人群的使用，故具有其獨特的優勢。

從本文的Meta結果分析來看，C02激光治療甲真菌病的療效稍高于l064nm Nd：YAG激光，可能因1 064nm激光僅起到抑制真菌生長的作用，而C02激光可使局部溫度升高，組織氣化、分解，對真菌起到殺滅作用，但不排除納入文獻中兩類型激光數量差異對結果的影響。長脈寬l064mnNd：YAG激光顯示出比短脈沖1 064nmNdiYAG較好的療效。Rungsima認為，長脈寬1064nm激光更容易被黑素細胞吸收而達到較好的治療效果。毛癬菌屬的細胞壁含有大量黑色素，這個發色基團的吸收光譜為l064nm，因此，長脈沖Nd：YAG 1064nm激光作用于發色集團引起溫度升高，真菌破壞。短脈寬1 064nmNd：YAG作用于病甲可引起微小氣泡的形成和聲波沖擊波，進而能顯著抑制真菌菌落的生長。Karsai等的研究表明，短脈寬1064nmNd：YAG激光治療紅色毛癬菌的療效既無真菌學治愈也不顯示臨床學的改善。這可能與隨訪時間較長（12個月）有關，同時過度的去角質磨削導致潛在的目標發色基團數量減少，可能與其治療結果不理想有關。

C02激光燒灼打孔治療甲真菌病的療效優于C02點陣激光的療效。C02點陣激光真菌學治愈率為43%，而C02打孔激光真菌學治愈率則為95%。C02點陣激光對真菌僅表現出直接的抑制和殺傷作用，并沒有口服藥物的后續療效，故因楊陽等認為延長C02點陣激光治療時間，有助于提高C02點陣激光治療甲真菌病的效果。而C02激光燒灼打孔利用光熱效應，高溫使組織完全氣化、分解，直接殺滅真菌，達到較好的效果。但C02燒灼與點陣激光相比，其燒灼溫度高，深度難以控制，有創面較大，形成褐色焦痂，易出血等副作用，因此，在臨床實踐中必須權衡利弊，避免過度追求療效而導致嚴重的甲床甲板的過度損傷。

激光治療甲真菌病的療效取決于患甲自身條件和激光治療總療程。Carney認為，激光治療前對病甲進行磨削使其厚度小于2nmi更有助于激光的穿透。病甲大于50%甲受累、整個甲營養不良或侵及甲母質對甲的預后都有不好的影響。故甲自身原因（甲厚度、甲病嚴重程度，感染真菌類型、臨床類型等）對療效均有影響。納入的文獻中，除去5篇文獻，其余激光治療甲癬的次數均至少為4次。故認為激光治療的次數或總療程是提高真菌學治愈率、臨床有效率的保障之一。除了l064nm Nd：YAG激光及C02激光，Landsman用870nm+930nm激光治療嚴重甲癬的真菌學治愈率僅為38%，0rtiz用1320nm Nd：YAG治療甲癬的有效率低于對照組。故目前使用較多的l064nm Nd：YAG激光與CO2激光。值得注意的是，多篇文獻顯示激光聯合外用藥物治療甲癬的真菌學及臨床學療效顯著高于單獨激光治療組，這可能與激光增加藥物透入甲板從而增強療效有關，且許陽等的研究發現口服藥物與激光聯合治療比單獨使用激光或藥物療效更佳。

當然，本研究結果也存在一定的局限性，納入的研究在方法學上存在異質性；各研究納入的研究對象在基礎情況上，如年齡、病程、隨訪時間等方面存在一定的差異。由于納入的文章方法學類型較多，采用單個率的Meta分析，統計學異質性較大，故仍需要更多的臨床隨機對照試驗加以驗證。

4 結論

激光治療（l064nm Nd：YAG激光和C02激光）甲真菌病有較高的真菌學治愈率及安全性，可用于甲真菌病的治療。