非血液接觸式心室輔助裝置的現狀及展望

廖曉倩，周曉輝

中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇 南京 211198

引言

心力衰竭是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征。我國2000年全國心衰患病率調查，納入10個省市、20個城鄉調查點，35～74歲城鄉居民15518例，調查顯示，我國心衰患病率為0.9%，預估我國心衰患者逾千萬。我國人口基數龐大，人口老齡化日趨嚴重，綜合我國心血管危險因素（高血壓、慢性腎病、肥胖和糖尿病等）和心血管疾病發病、患病不斷增加的現狀，可以預見我國心衰疾病負擔將不斷增重[1]。據美國的統計資料顯示，美國每年有40～70萬的心衰患者產生，人群中心衰患病率達1.5%～2%，在過去40年中，由心衰導致的死亡增加了6倍，心衰是主要心血管病中發病率顯著增加的唯一病癥[2]。在美國大約有570萬心衰患者，其中5%（大約142500人）處于心功能IV級，而每年只有大約2100例患者能進行心臟移植[3]。雖然心臟移植是治療心力衰竭唯一有效的辦法，但由于供體來源、手術風險、經濟費用的限制，仍有絕大部分的心衰患者未能接受移植治療。因此許多替代治療方法應運而生。

心室輔助裝置在20世紀60年代開始研發并成功用于臨床，為心臟移植的過渡期提供了有效的治療方法。臨床常用的主要是左心室輔助裝置，是通過連接心尖和主動脈，通過機械泵直接參與血液輸送及回流，但由于其直接接觸血液，必須長期服用抗凝藥物，且不可避免出現敗血癥、氣栓、加重心衰等問題，手術創傷大，對心肌的取孔無法修復，不利于心肌功能恢復。目前國內外也有許多研究人員開始研發非血液接觸式的心室輔助裝置，直接包裹心臟，通過給予一個被動或主動的壓力來提升心臟輸出量，改善心臟纖維化，減少心室重構，非血液接觸式心室輔助裝置能夠降低栓塞、出凝血問題引起的并發癥的風險，簡化治療方案，并且降低治療費用。

1 研究進展

1.1 國外研究進展

非血液接觸式直接心室輔助裝置主要以壓力輔助型為主，另外還有監測輔助型及藥物治療型。最早的壓力輔助型非血液接觸式直接心室輔助裝置——Anstadt cup在1965年由Anstadt等[4]研發成功，并在1989年被批準用于臨床，臨床試驗的結果也證實了Anstadt cup能夠有效地改善心衰患者的心功能，是心臟移植的一種有效的過渡性替代治療手段。

2017年，Roche等[5]根據心臟的肌肉走向設計了一款非血液接觸式心室輔助裝置——Soft robotic sleeve，是由多條人工定制的軟體充氣肌肉通過硅膠塑形構成，可以通過充氣控制其收縮舒張，可分開控制左右兩邊充氣，還可調整左右兩邊心室不同的壓力。Soft robotic sleeve最大的優點是可以定時地對心臟給予壓力，能夠同步于正常心臟周期，順應心臟自身跳動及節律，并能同時監測心率、肺動脈壓、升動脈壓和血流流速等參數。Soft robotic sleeve選用了軟體充氣肌肉作為制動部分，其獨特的地方在于靠近心臟一側的管壁有許多褶子，在充氣時，這些褶子撐開使管腔能容納更多氣體，產生更大的壓力。Soft robotic sleeve根據肌肉走向設計了3種類型（圖1[5]）：環繞型（C型）、斜型（T型）、混合型（C+T型），Roche等[5]分別使用這3款裝置在體外進行了壓力試驗，發現混合型產生的壓力最大，輸出量最大，其次是環繞型，斜型的輸出量最小。通過在急性心衰的豬模型體內植入Soft robotic sleeve，發現該裝置能夠使心輸出量恢復至正常基線水平的大約97%，改善心臟舒張功能。

定量心室約束裝置（Quantitative Ventricular Restraint，QVR）是一款類似Anstadt cup的杯狀的壓力輔助型非血液接觸式直接心室輔助裝置（圖2[6]），其最大的不同是底部連接植入式皮下靜脈輸液港，實現完全植入，另外，QVR是通過兩層間通入液體使內層的聚氨酯膨脹擠壓心臟，液體作用于心臟相對于氣體來說，更加柔和、作用力更廣。QVR植入體內后，醫生可依據實時的超聲心動圖來評估心臟狀態，可根據需要隨時對患者給予定量的液體來調控壓力。Ghanta等[6]將QVR植入慢性心力衰竭模型的綿羊心臟上，通過植入式皮下輸液港定量地給心臟給予不同體積的液體，經過21天的治療后，發現隨著注射的體積增大，心衰綿羊的LVEDV會降低的更多。相較于Soft robotic sleeve來說，QVR的優勢在于能夠完全植入體內，無過多的外界連接裝置，更加輕松便捷，長期植入對改善心功能也有不錯的效果。

圖2 QVR裝置

最近，德克薩斯A&M大學生物醫學工程系教授John[7]實驗團隊研制的EpicHeart更為先進，它是通過輸送鞘管從肋骨間隙進入胸腔并將薄膜支架釋放，并類似吸盤樣完全包裹吸附在心室壁上無需縫合，EpicHeart與心臟之間填充生理鹽水，通過氣泵使EpicHeart膨脹使其產生同步于心臟的平緩、均勻的壓力，促進心臟修復（圖3[7]）。

圖3 EpicHeart裝置

目前研究的壓力輔助型非血液接觸式心室輔助裝置大都附帶有氣泵或液泵動力系統，早前也有直接約束心臟的被動約束型心室輔助裝置（圖4a～d），如心臟支持裝置[8]（Cardiac Support Device，CSD）、心臟網[9]（Heart net），它們由于植入后無法調節，作用十分局限，使得心衰患者的長期生活質量及生存率上并未得到有效地改善[10-11]。

監測輔助型非血液接觸式心室輔助裝置（圖4e）如Xu及Gutbrod通過3D打印創建的具有三維彈性的多功能傳感器平臺（3D multifunctional integumentary membranes，3D-MIMs），可以提供心外膜心電圖、心肌溫度、pH值及心肌機械應變力等參數[12]，對于評估患者的病情發揮著重要作用。藥物支架[13]、細胞薄片（cell sheet）[14]等通過將藥物、細胞（如心肌干細胞、骨髓間充質干細胞、胚胎干細胞等[15-16]）、基因[17]與纖維、膠原蛋白制成的水凝膠薄片、或者明膠支架，貼附于心外膜，起著修復缺血性心肌細胞的作用[18]，這類裝置我們將其歸為藥物治療型的非血液接觸式心室輔助裝置（圖4f[9,11-12,14]）。

圖4 其他類型非血液接觸式心室輔助裝置

1.2 國內研究進展

國內對于非血液接觸式心室輔助裝置的研究較少。2003年，Zhou[19]開始研究主動性液壓心室貼附支持給藥系統（Active Hydraulic Ventricular Attaching Support System，ASD），它是由許多橫縱相通的管道構成的類似CSD結構的套管裝置（圖5[20]），將其包裹在心室周圍，縫合固定于房室溝，并將ASD的外接管道引出固定于體外，通過向外接管道輸注液體使ASD膨脹擠壓心臟，增加心輸出量。另外，ASD靠近心室壁的管道內膜上有許多小孔，可以通過外接管道直接心外膜給藥治療，對于一些全身給藥毒性較大的藥物可以通過ASD局部心外膜給藥，降低全身不良反應。ASD是一款多功能型的心室輔助裝置，可通過物理性約束聯合藥物治療，有效地縮小心肌梗死面積，提高左室射血分數，改善心功能[21]。

圖5 ASD裝置

2011年，鄔順捷等[22]設計了一款雙腔氣動心臟輔助杯，直接連接心臟輔助控制器、真空泵、空壓機等，通過電腦控制對左右心室的壓力，體外模擬循環實驗數據顯示，應用該裝置后主動脈壓為94～120 mmHg，主動脈流達5.9 L/min，滿足人體循環需求[23]。

2 展望

根據我國部分地區42家醫院，對10714例心衰患者回顧性調查發現，各年齡階段心衰病死率均高于同期其他血管病，其主要死亡原因依次為左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[24]。目前指南[25]中推薦使用的器械如左心室輔助裝置、主動脈球囊反搏、心臟同步化治療、植入式除顫器等都只是主要針對泵衰竭或者心律失常單方面進行改善，而心衰致死的原因較為復雜，泵衰竭及心律失常之間可相互影響，臨床也有同時置入左心室輔助裝置及起搏器的例子。目前非血液性接觸心室輔助裝置各有千秋（表1），將它們的特點融合形成多功能型的心室輔助裝置才能應對心衰患者復雜的臨床情況，對非血液性接觸心室輔助裝置來說，壓力調控是基礎，將其構建成一個個體化多功能綜合治療平臺是未來的發展方向。

2.1 材料、結構及工藝

非血液接觸心室輔助裝置直接植入心臟表面，對材料及工藝要求都非常高。首先，所選材料必須具有良好的生物相容性，才能避免或減少植入后所造成的粘連排斥及炎癥反應等，保證裝置的安全性；其次，需要柔韌且輕薄的材料作為貼近心外膜的一面，而外層則需剛性材料，在進行壓力調控時，內層可承受一定壓力范圍的收縮、膨脹，以達到擠壓心臟的功能，并且能較好地貼合心臟，外層則可維持裝置的基本構造，整個裝置應選用輕質量材料，避免裝置成為心臟搏動的負荷，減輕心臟負擔；材料還應選擇能耐受電流、各種藥物、磁場，且不影響電路、藥物作用，不干擾電流傳遞，信號傳遞的；心室輔助裝置形狀結構各不相同，但基本都與心臟形態一致，杯狀設計占大多數，能夠提供整體的作用力，使作用于心臟的力更加均勻，但若為單個空腔，則無法依據實際情況細調左右心室的作用壓力。若將心室輔助裝置構建為一個精準化綜合治療平臺，還需進行分區構造，需考慮每個區域負責的生化、藥物、心電等不同功能所需的特殊構造，而區域之間又不會相互影響。

2.2 動力系統

心室輔助裝置的動力系統是核心，無論是氣泵式還是液泵式，都必須攜帶一定氣體或液體并通過壓縮泵將其泵入心室輔助裝置的腔內，產生膨脹及收縮。目前實驗室階段的非血液接觸性心室輔助裝置的制動系統體積較大，屬于體外測試型或急性實驗型，直接置于體外，若要進一步應用于臨床，動力系統不僅要小巧便攜可操控，還要具有生物相容性。此外，心室輔助裝置的動力能源系統的來源及維護也是需要關注及研究的方面。

表1 各類非血液接觸式心室輔助裝置之間比較

2.3 監測干預系統

目前數據采集的傳感器芯片研究越來越成熟，越來越微型化，未來非血液接觸式心室輔助裝置不僅能監測心臟各類參數，還應將參數實時反饋至外界設備，實現遠程管理操控，方便醫務人員術后監護干預，同時實現患者的自我管理。

3 結論

非血液接觸性心室輔助裝置不僅能夠輔助心臟泵血，減少心肌耗氧量，為心臟移植提供了有效的過渡，還可避免血栓、血液感染等風險。隨著患者需求增加，醫學、新材料、電子信息工程和力學等的發展，未來非血液性心室輔助裝置將不僅局限于壓力性輔助，而趨向于多功能個體化綜合治療監護平臺的發展，前景更加廣闊。