VTD方案治療多發性骨髓瘤臨床分析

221000徐州市中心醫院血液科

多發性骨髓瘤(MM)是一種目前難以完全治愈的漿細胞惡性疾病，約占血液系統惡性疾病的20%，也是排名第2位的血液系統惡性疾病[1-2]。MM的發病高峰50～60歲，中位發病年齡約60歲，＜40歲發病極少。腫瘤的靶向治療是當今腫瘤治療的研究熱點。2003年5月，靶向治療藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib)被FDA批準用于MM的治療，取得了滿意的效果，同時應用地塞米松可能增強抗骨髓瘤的效果[3]。對2010年1月-2017年11月初診/復發性MM的40例患者應用硼替佐米、沙利度胺及地塞米松(VTD)方案進行了治療，現報告如下。

資料與方法

2010年1月-2017年10月收治MM患者40例，診斷依據國際骨髓瘤工作組(IMWG)2003年提出的診斷標準，分期分別采用Durie-Salmon(D-S)分期和2005年IMWG提出的國際分期系統(ISS)。患者的詳細資料，見表1。

治療方案：所有患者采用VTD方案治療，具體用法如下，硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，靜脈注射或皮下注射第1、4、8、11天；沙利度胺100 mg，每晚頓服；地塞米松20～40 mg，第1、2、4、5、8、9、11和12天或d1～4，d9～12，每21 d為1個療程。用藥當天血小板＜30×109/L時或有感染時，暫推遲，待血小板＞30×109/L或感染控制后繼續使用。若出現嚴重不能耐受的不良反應須停藥。患者接受2～11個療程治療。

隨訪和療效觀察：所有接受VTD治療的患者隨訪至2017年11月30日，中位隨訪時間29.5(3～166)個月。療效判斷參照國際多發性骨髓瘤(IMWG)標準，每個療程結束后進行評估。療效分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應(MR)、病情穩定(SD)、病情進展(PD)。化療前后進行血常規、尿常規、肝腎功能、血清免疫電泳、尿蛋白電泳、血尿β2微球蛋白測定、骨髓細胞形態學檢查。有效率為CR+VGPR+PR，不良反應參照通用不良反應術語標準3.0版本(CTCAE v3.0)進行判定。無進展生存期(PFS)為患者接受硼替佐米治療之日至疾病發生進展之日的時間。生存期為自確診之日起至患者死亡(任何原因)或末次生存隨訪日為止。

統計學處理：采用SPSS 17.0分析，計量資料采用(±s)表示，采用t檢驗；計數資料采用n(%)表示，采用2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

治療效果：接受VTD方案治療的初治MM患者34例，治療總體反應率88.2%(30/34例)，其中 CR+VGPR 61.8%(21/34例)，PR 20.0%(8/34例)。獲得CR/VGPR的21例患者中，18例接受2個療程治療后即獲得CR/VGPR，3例在接受3個療程治療后獲得CR/VGPR。6例MM患者之前應用VAD、DECP方案治療后病情進展，之后再使用VTD方案治療，其中4例患者獲得治療反應，2例患者經2～4個療程治療后病情無改善，因多臟器功能衰竭而死亡。初治及難治復發患者總反應率分別為88.2%和66.7%，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

不良反應：40例接受VTD方案治療的患者表現的血液學不良反應主要為血小板減少和白細胞減少。血小板減少5例(12.5%)，按CTCAE v3.0分級達3或＞4級需要輸注血小板支持2例(5.0%)，發生白細胞減少6例(15.0%)，其中1例＞3級，加用粒細胞集落刺激因子支持治療。非血液學不良反應主要表現為周圍神經病變(PN)，發生率達75.0%(30/40例)，27例患者表現為四肢末端麻木不適、針刺樣痛覺過敏，給予甲鈷胺、卡馬西平等治療后癥狀可減輕。1例VTD方案化療4個療程的MM患者，出現達4級的PN，表現為手足麻木、疼痛并Ⅲ級肌力下降，影響睡眠和行走，后暫停硼替佐米的治療，予甲鈷胺營養支持止痛對癥治療，同時將沙利度胺減量，2個月后癥狀改善后繼續予VTD方案化療。1例患者在應用VTD方案治療5個療程后出現腹脹、腹痛、停止排便和排氣，腹部平片示有氣液平，提示不全性腸梗阻，經禁食、胃腸減壓、抑酸、生長抑素、保留灌腸、營養支持等治療后好轉，后繼續應用VTD方案治療，未再出現腸梗阻表現。另1例患者應用第3周期VTD方案化療期間出現麻痹性腸梗阻，予積極保守治療，腹部癥狀改善，但患者在第4周期VTD方案化療中再次出現腸梗阻，遂終止治療。

表1 MM患者臨床資料

表2 MM患者應用VTD方案治療的療效[n(%)]

隨訪所有患者均從使用硼替佐米時納入隨訪，隨訪至2017年12月31日，中位隨訪時間29.5(3～166)個月。可隨訪的有治療反應(CR+VGPR+PR)的28例初治MM組患者中位無進展生存時間(PFS)38(6～109)個月，中位總生存時間(OS)75(15～127)個月。

討 論

MM是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第2位血液系統惡性腫瘤，其發病可能與染色體異常、骨髓微環境失調、CCND和FGFR3/MMSET表達異常有關，PI3K/Akt/mTOR、 Ras/Raf/MEK/MAPK、 JAK/STAT、 NF- κB、 Wnt/β-catenin、 and RANK/RANKL/OPG信號通路的異常活化參與了MM的發病[4-7]。

硼替佐米是首個獲美國食品和藥物監督管理局(FDA)批準用于MM治療的蛋白酶體抑制劑，其主要通過競爭性抑制26S蛋白酶體糜蛋白樣活性，干擾細胞內蛋白質代謝，誘導MM細胞凋亡從而發揮抗腫瘤效應[8-9]。硼替佐米的應用使得MM的治療取得了突破性的進展，極大改善了MM患者的緩解率及長期生存情況。我們應用含硼替佐米的VTD方案治療40例患者，其中初診病例34例，復發難治MM 6例，總反應率分別為88.2%和66.7%，初治MM組患者的PFS 38(6～109)個月，OS 75(15～127)個月。

采用含VTD方案治療MM過程中最值得重視的毒性反應是周圍神經病變(PN)，部分患者的PN有時很嚴重，顯著影響患者的生活質量。本組病例中30例發生周圍神經病變，可表現為四肢末端麻木不適、針刺樣痛覺過敏、麻痹性腸梗阻，經予減低劑量、停藥、延長用藥間隔時間及應用營養神經藥物等治療后大部分患者的癥狀好轉。VTD方案治療過程中另一發生率較高的不良反應是血細胞減少，及時予提升白細胞計數、輸注血小板等對癥支持治療后血細胞可恢復，需警惕由于MM患者體液免疫功能低下，加之化療后骨髓造血受抑，極易合并感染，故治療中需嚴密監測感染征象，及時加用抗生素、抗真菌藥和(或)抗病毒藥物治療。

但隨著硼替佐米在臨床應用中的日益增多，多數患者在疾病后期不可避免地面臨藥物耐藥以及疾病復發，研究發現，PSMB5基因突變、蛋白酶體蛋白的成熟與表達異常、未折疊蛋白反應(UPR)受抑、細胞自噬激活等可能參與了硼替佐米的耐藥[10-13]。

綜上所述，含硼替佐米的VTD方案治療多發性骨髓瘤有效率較高，絕大多數患者對其不良反應可耐受，對初治患者療效最顯著，值得在臨床推廣應用，目前已作為中國MM指南的一線推薦方案，且硼替佐米已納入地方醫保目錄。但值得注意的是，盡管新的治療，如蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑的出現改善了MM患者的療效，大多數患者仍在初始治療后出現病情進展，聯合化療后序貫自體造血干細胞移植可在一定程度上改善MM患者的生存，但很難治愈，故仍需開發新的藥物，新一代蛋白酶體抑制劑、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T療法)、CD38單抗等的出現可能為此類患者帶來福音[14-18]，使患者的預后得到改善。