高劑量厄貝沙坦治療高齡高血壓病伴2型糖尿病合并微量白蛋白尿的臨床觀察

610072四川省醫學科學院·四川省人民醫院老年醫學科(成都)

微量白蛋白尿(MAU)是糖尿病腎病、高血壓腎病等影響腎臟的早期征象，也是早期血管受損的標志，且與心血管病的死亡呈正相關[1]。及時干預并降低尿微量蛋白含量有助于改善高血壓合并糖尿病患者的預后[2]。本研究探討起始高劑量厄貝沙坦治療對高齡高血壓病伴2型糖尿病患者血壓合并微量白蛋白尿的安全性和療效分析。

資料與方法

2016年1-12月收治高血壓伴2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者180例，隨機分為治療組和對照組，每組各90例。其中治療組男50例，女40例；年齡80～98歲，平均(84.32±3.97)歲。對照組男56例，女34例；年齡80～97歲，平均(83.45±4.57)歲。兩組患者性別、年齡、病程、血壓、血糖、尿微量蛋白等情況比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：①年齡≥80歲；②符合《中國高血壓基層管理指南》(2014年修訂版)的高血壓病定義與分類標準[3]；且血壓＞160/90 mmHg；③符合《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》的診斷標準[4]；④入院時取清晨清潔中段尿檢查，采用酶聯免疫吸附法測定尿白蛋白/肌酐(ACR)且數值在30 μg/mg＜尿白蛋白/肌酐＜300 μg/mg者。

排除標準：①繼發性高血壓；②急性心腦血管事件發作3個月內；③排除肝、腎功能不全(ALT升高2倍，或肌酐＞3 mg/dL)、雙側腎動脈狹窄、惡性腫瘤等。

方法：⑴隨機方法：采用隨機數字表法進行隨機分組，奇數代表治療組，偶數代表對照組。⑵治療干預：①血壓管理：治療組給予厄貝沙坦300 mg，1次/d，對照組給予氨氯地平5 mg，1次/d。2周后觀察血壓情況，若血壓不達標，治療組首先加用吲噠帕胺1.5 mg，1次/d；對照組首先將氨氯地平加量10 mg，1次/d。兩周后若仍不達標，治療組可加用其他降壓藥物使血壓下降至≤130/80 mmHg，對照組加用非ACEI/ARB類降壓藥以使血壓達標。分別記錄入組時、入組2周時、入組4周時、入組2個月時、入組3個月時的血壓，時間點分別記錄為T0、T1、T2、T3、T4。②血糖管理：兩組病例同時給予口服降糖藥物或胰島素治療，血糖控制在空腹8～10 mmol/L，餐后2 h血糖10～15 mmol/L。③尿標本測定：分別于入院時及治療3個月后收集所有病例清晨空腹清潔中段尿送我院檢驗科查尿白蛋白/肌酐。

統計學分析：采用SPSS 21.0分析，計量資料采用(±s)表示，采用t檢驗；計數資料采用%表示，采用2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

兩組基線比較：納入患者180例，治療組及對照組各90例。治療組平均年齡(84.32±3.97)歲，對照組平均年齡(83.45±4.57)歲。入組時兩組血壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及尿白蛋白/肌酐水平差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

兩組治療前后血壓及尿微量白蛋白的比較：①血壓水平的比較：治療2周后兩組患者血壓水平均有明顯下降，治療4周時兩組血壓均達到試驗設定的靶目標，兩組血壓水平差異無統計學意義(P＞0.05)。隨訪治療2個月、3個月時的血壓均控制在靶目標，且兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。②尿白蛋白/肌酐水平的比較：治療3個月后治療組尿白蛋白/肌酐水平較治療前有明顯下降，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)；而對照組尿白蛋白/肌酐水平差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后治療組與對照組尿白蛋白/肌酐水平差異有統計學意義(P＜0.05)。③不良反應：兩組患者均無高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應發生。兩組患者治療前后血壓、尿微量白蛋白水平比較，見表2。

表1 兩組基線水平比較(±s)

表1 兩組基線水平比較(±s)

組別 男 女 年齡(歲) 血壓(mmHg) ACR(μg/mg) 空腹血糖(mmol/L) 餐后2 h血糖(mmol/L) 糖化血紅蛋白(%)治療組 50 40 84.32±3.97 165.1±8.6 102.3±7.6 8.6±2.3 12.1±3.4 7.5±1.2對照組 56 34 83.45±4.57 167.3±7.4 110.4±8.4 8.3±3.1 13.4±4.2 7.8±1.9 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 兩組患者治療前后血壓、尿微量白蛋白水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后血壓、尿微量白蛋白水平比較(±s)

組別 T0血壓 T1血壓 T2血壓 T3血壓 T4血壓 治療前ACR 治療后ACR(mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (μg/mg) (μg/mg)治療組 165.1±8.6 140.1±6.3 130.3±7.4 131.2±4.5 132.6±3.4 102.3±7.6 50.5±6.3對照組 167.3±7.4 139.4±6.5 132.4±5.7 133.2±3.1 131.3±4.2 110.4±8.4 90.3±4.7 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

討 論

微量白蛋白尿(MAU)是指尿中白蛋白超過正常參考值上限，而臨床尿常規中又未檢出蛋白尿的中間階段，是腎損害的早期征象，伴有微量白蛋白尿的患者早期心血管病變的發生率和病死率明顯增高[5]。

高血壓、糖尿病、高血脂等均可導致微量蛋白尿，同時罹患高血壓及糖尿病的高齡老人有更高的腎臟損害風險。MAP研究發現[6]，中國人群中合并高血壓、糖尿病的患者MAU檢出率42.9%。臨床常采用尿微量白蛋白/肌酐(ACR)水平進行診斷。

早期篩查尿微量白蛋白/肌酐，發現早期腎損害并積極干預才能降低此類患者進展為臨床腎病、終末期腎病的可能，降低其心血管疾病的死亡風險[7，8]。

厄貝沙坦系血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥，能改善腎小球基底膜通透性，增加腎小管重吸收，降低腎小球內壓，減少尿微量白蛋白含量，延緩腎臟病變過程，阻止腎功進一步惡化。本研究中高齡老人起始應用大劑量厄貝沙坦能有效降低血壓，降低尿微量白蛋白含量，且無不良事件的發生。3個月內未觀察到明顯不良反應，治療4周血壓達標，治療3個月尿蛋白降幅50%左右，證明厄貝沙坦高劑量在高齡老人高血壓合并糖尿病伴微量白蛋白尿治療中安全、有效。本研究證實了高劑量厄貝沙坦的安全性和有效性。

本研究高倍劑量厄貝沙坦能降低尿蛋白50%左右，但平均值仍＞30 μg/mg，在(50.5±6.3)μg/mg左右。探索進一步降低尿蛋白的治療方法和藥物也是未來研究方向。國外有研究建議在ACEI標準治療基礎上加用小劑量螺內酯[9]，對微量白蛋白或大量白蛋白尿，均能進一步減少尿蛋白，且不增加高鉀血癥的發生。在高齡高血壓合并糖尿病伴隨微量白蛋白尿的患者中能否采取該治療方案，兩組心血管事件發生率和死亡風險是否有差異，有待后續研究證實。