原位肝移植患者無肝期Narcotrend指數與丙泊酚血藥濃度的關系

秦學偉，陳宣伶，姚蘭，張斌

(1北京大學國際醫院，北京102206；2解放軍第309醫院)

肝移植是終末期肝病患者惟一的治療方法。肝移植的過程分為無肝前期、無肝期和新肝期，無肝前期為手術開始至下腔靜脈、門靜脈阻斷，無肝期為下腔靜脈、門靜脈阻斷至移植肝循環再通，新肝期為移植肝循環再通至手術結束。麻醉藥物主要經過肝臟代謝[1]，機體在無肝期處于沒有肝臟的狀態，麻醉藥物的代謝會受到不同程度的影響。傳統觀念認為，無肝期應減少麻醉藥物用量，從而防止麻醉藥物蓄積。但在無肝期停止麻醉藥物的使用是否影響全身麻醉深度，目前尚無定論[2]。Narcotrend(NT)是一種新型的麻醉深度監測儀器[3]。NT能將原始腦電進行自動分級，形成NT腦電分級。臨床中常用NT指數(NTI)和麻醉深度級別(NTS)來代表麻醉深度。NTI以量化方式反應麻醉深度，使用0～100無量綱腦電圖指數(100為清醒，0為最深麻醉深度)反映從清醒到麻醉深度的全過程。NTI與NTS有著明確的對應關系。NTS為從A～F的6個階段，15個亞級，臨床應用中NTS處于D2～E0水平代表最為理想的麻醉深度[4]。本研究通過觀察肝移植患者無肝期NTI的變化，并監測丙泊酚血藥濃度，分析NTI與丙泊酚血藥濃度的關系，旨在評估肝移植無肝期是否要減少麻醉藥物的使用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年10月～2011年8月在解放軍第309醫院行原位肝移植的患者31例，男24例、女7例，年齡(45±11)歲，體質量(63±9)kg，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級。其中肝癌26例，肝硬化5例。排除標準：肝性腦病、有精神神經疾病、乙醇或麻醉藥物依賴者、癲癇病史、腦電圖異常。為避免對腦電的影響，患者均不用術前藥。患者肝移植手術的無肝期時間為(75±12)min。本研究經醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉與NTI、丙泊酚血藥濃度檢測方法 所有麻醉由同一高年資麻醉主治醫師實施。患者入手術室后開放上肢靜脈通道，監測心電圖、心率、血氧飽和度、有創動脈壓。在患者前額部位放置3個NT專用電極，連接NT麻醉深度監測儀，采用單通道，以數據穩定2 min后NTI的數值作為入室基礎值。麻醉誘導采用靜脈注射咪達唑侖0.1～0.2 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg、芬太尼3～5 μg/kg、維庫溴銨0.1～0.15 mg/kg。麻醉誘導后氣管插管并行機械通氣，二氧化碳分壓(PaCO2)維持在35～45 mmHg。行右頸內靜脈穿刺，留置雙腔中心靜脈導管及鞘管并置入Swan-Ganz導管，連接Vigilance連續心排監護儀，監測心排量(CO)、心臟指數(CI)、血溫、混合靜脈血氧飽和度(SVO2)等血流動力學指標。術中麻醉深度維持采用丙泊酚2～4 mg/(kg·h)持續中心靜脈側管泵注，每間隔1 h給予芬太尼3 μg/kg和維庫溴銨0.1 mg/kg直至無肝期開始。術中NTS維持在D2～E0。下腔靜脈、門靜脈阻斷后，立刻關閉中心靜脈給藥管路，記錄無肝期即刻(T1)、15 min(T2)、30 min(T3)的NTI。30 min后以2～4 mg/(kg·h)丙泊酚靜脈持續泵注，記錄丙泊酚泵入后15 min(T4)、30 min(T5)的NTI，同時在各個時刻點取中心靜脈主管血樣，采血3 mL/次，采用高效液相色譜法測量丙泊酚的血藥濃度。

2 結果

2.1 無肝期各時點NTI比較 T1～T5時點的NTI分別為39.06±4.18、51.12±3.93、59.48±3.35、49.06±3.95、39.03±2.84。與T1相比，T2、T3時點NTI均上升；與T3相比，T4、T5時點NTI均下降(P均<0.05)。

2.2 無肝期各時點丙泊酚血藥濃度比較 T1～T5時點丙泊酚血藥濃度分別為(5.08±0.50)、(3.78±0.33)、(2.85±0.27)、(3.95±0.14)、(5.15±0.38)μg/mL。與T1相比，T2、T3時點丙泊酚血藥濃度均下降；與T3相比，T4、T5時點丙泊酚血藥濃度均上升(P均<0.05)。

2.3 無肝期NTI與丙泊酚血藥濃度的相關性 NTI與丙泊酚血藥濃度呈負相關(r=-0.847，P<0.01)，擬合優度R2=0.581。見圖1。

圖1 無肝期NTI與丙泊酚血藥濃度的相關性

3 討論

目前臨床常用的麻醉深度監測手段為BIS，而NT監測儀是一種新型腦電意識深度監測儀[3，5，6]。BIS和NTI有很強的相關性，均能準確反映麻醉誘導、麻醉維持、麻醉蘇醒各階段的麻醉深度變化，均優于根據體征判斷麻醉深度[7～9]。與BIS相比較，NTI較具有波動小、數據處理迅速的特點[10]，NT能更加及時地反映大腦生理功能的變化，費用也更低，被認為是目前已有的腦電圖監測指標中最可靠的指標。本研究結果顯示，NTI與丙泊酚血藥濃度呈負相關，提示NTI能準確反映丙泊酚血藥濃度的變化。

在肝移植術中，丙泊酚是目前維持麻醉最常用的靜脈麻醉藥。丙泊酚主要通過肝臟血流代謝。Servin等[11]報道，對肝功能正常與肝硬化患者靜脈輸注丙泊酚后，比較二者丙泊酚的總清除率，發現與肝功能正常的患者相比，肝硬化患者丙泊酚的總清除率并沒有明顯減少。表明肝功能障礙并沒有改變丙泊酚的最終消除半衰期，因此認為丙泊酚可以在有明顯肝病綜合征的患者中安全使用。

肝移植術中的無肝期是門、下腔靜脈被離斷，病肝切除后的時期。此時肝臟對所有藥物及其代謝產物的分解功能隨之停止。因此在無肝期，維持麻醉深度所需的丙泊酚應停用或減量。本研究結果顯示，在原位肝移植無肝期，停止泵入丙泊酚即刻至停止泵注30 min后，NTI由39.06±4.18上升至59.48±3.35；在停止泵入丙泊酚15 min和30 min時，丙泊酚血藥濃度由(5.08±0.50)μg/mL下降至(2.85±0.27)μg/mL。表明在無肝期，肝臟停止代謝藥物的情況下，丙泊酚血藥濃度降低，腦電活動逐步增強，麻醉鎮靜深度逐漸減淺，說明丙泊酚存在肝外代謝。在開始泵注丙泊酚15 min以及30 min后，NTI由49.06±3.95下降至39.03±2.84，丙泊酚血藥濃度由(3.95±0.14)μg/mL上升至(5.15±0.38)μg/mL。表明在肝移植無肝期期間仍需持續泵注丙泊酚維持一定的麻醉深度，以防止出現術中知曉的可能。

既往研究也提出丙泊酚存在肝外代謝。Takizawa等[12～14]指出，丙泊酚存在小腸、肺臟、腎臟代謝。丙泊酚在小腸和腎臟的代謝分別占全身代謝的10%～20%和18%～36%。Dawidowicz等[15]報道，肺組織含有與丙泊酚羥基化相關的P450酶以及葡萄糖醛酸化相關的UGT酶，使丙泊酚轉化成2，6-二異丙基-1，4-對苯二酚的形式參與肺臟代謝。Kuipers等[16]報道，肺臟對丙泊酚的首過消除速率達到(1.14±0.23)L/min，約30%被肺臟代謝。朱益貧等[2]納入5例同種異體原位肝移植患者(年齡9～13歲)，分別于麻醉誘導及無肝期開始時靜脈注射丙泊酚2 mg/kg，對比兩者之間丙泊酚的藥代動力學差異；結果顯示，在無肝期丙泊酚的藥代動力學未受到明顯影響，且丙泊酚的清除率大于兒童肝血流量(1～1.3 L/min)，也從另一角度說明丙泊酚存在肝外代謝。

綜上所述，原位肝移植患者在無肝期腦電活動不斷增強，麻醉深度逐步減淺，說明在此期間丙泊酚存在肝外代謝。為了維持適當的麻醉深度，我們建議在無肝期持續泵注丙泊酚。