全身型幼年特發性關節炎臨床特征及轉歸

楊康康，葉曉華，上官瑤瑤，鄭雯潔

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 兒童風濕科，浙江 溫州 325027）

全身型幼年特發性關節炎（systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA）是幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的一種亞型，20%～50%會造成關節畸形，具有較高的致殘、致死率。本研究回顧性分析溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院收治的41例SoJIA患兒的臨床、實驗室及影像學資料、治療及預后，以加深對該病的認識。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2017年1月溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院收治的SoJIA患兒共41例，男28例，女13例，男女比例為2.15∶1，發病年齡9個月～11.5歲，平均（7.35±3.17）歲。

1.2 診斷標準 診斷及分型符合2001年國際抗風濕病聯盟（International League Against Rheumatism，ILAR）診斷標準[1]。并發巨噬細胞活化綜合征的分類標準參照Ravelli 2016推薦標準[2]。疾病非活動狀態定義：①無活動性關節炎；②無發熱、皮疹、漿膜炎、脾腫大；③無活動性色素膜炎；④ESR≤20 mm/h，CRP≤8 mg/L；⑤視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）＜20 mm。完全緩解：帶藥治療下保持非活動狀態6個月以上或停藥后保持非活動狀態12個月以上。部分緩解：符合標準化兒童關節功能評價（American College of Rheumatology，ACR pediatric）30、50或70好轉，但未達到非活動狀態。未緩解：治療后未達到30%的好轉。復發：至少3項ACR指標30%以上惡化，無一項指標有改善[3]。本研究經本院倫理委員會批準。

1.3 方法 分別記錄所有患兒的體溫、腫脹關節數目、疼痛關節數目、活動受限關節數目、醫師對病情的總體評價（VAS評分）、患者對病情的總體評價（VAS評分）、兒童健康問卷評分（childhood health questionnaire，CHQ）。同時記錄實驗室檢查結果，包括血常規、肝腎心功能電解質、血脂、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、免疫球蛋白系列、CD3+、CD4+相對值計數、谷氨酰轉肽酶（glutamytranspeptidase，GGT）、類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）。隨訪期間繼續記錄上述指標，分為復發組和非復發組。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS21.0統計軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以±s表示，比較采用t檢驗，非正態分布計量資料以M（P25，P25）表示，比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現 首發癥狀有發熱41例（占100%），體溫高峰超過40.0 ℃ 26例（占63.4%），同時具有發熱、皮疹、關節炎癥狀24例（占58.5%）。關節炎33例，以大關節累及多見，由多到少依次為膝、踝、肩、肘。起病時以少關節受累多見，占87.9%（29/33），其中5例隨訪過程中進展為多關節炎。起病初無關節受累8例，其中5例（占12.2%）隨訪中新發關節癥狀，均為少關節型，分別在發病后545、112、125、120、200 d，平均125.0（116.0，372.5）d。淋巴結腫大占39.0%（16/41），肝臟及脾臟腫大分別占34.1%和14.6%。間質性肺炎及肺動脈高壓表現各1例。41例中符合Ravelli2016年標準診斷巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）共6例（占14.6%）。發病初期即發生MAS的占3例。

2.2 實驗室檢查 41例患兒中貧血占43.9%，其中輕度（血紅蛋白＜110 g/L）15例，中度（血紅蛋白＜90 g/L）3例。非典型肺炎抗體檢測示肺炎支原體陽性占18.2%（4/22），EB病毒抗體檢測示EB病毒衣殼抗原-IgM陽性占3.8%（1/26），巨細胞病毒IgM抗體陽性占9.1%（2/22）。骨髓細胞學24例，提示粒細胞毒性改變20例，合并缺鐵性貧血2例，可見嗜血細胞2例。見表1。

2.3 影像學檢查 胸部CT檢查14例，氣胸1例，胸腔積液2例，肺炎3例，右肺下葉先天性囊性腺瘤樣畸形1例，纖維增殖灶1例。行心臟超聲檢查25例，心包積液1例，二尖瓣輕度反流3例。心電圖檢查10例，竇性心律不齊2例，ST段改變1例，室性早搏1例。關節B超檢查23例，提示滑膜炎9例，關節腔積液13例，骨信號改變1例。關節MRI檢查17例，關節積液10例，滑膜炎7例。腦電圖檢查6例，輕度異常、背景活動慢波增多3例，界限性改變1例。

表1 SoJIA患兒實驗室檢查結果

2.4 治療及預后 初始方案中單用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）4例，NSAIDs+激素33例，NSAIDs+激素+甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）4例，失訪4例，其中1例使用NSAIDs，余3例要求轉院治療。隨訪過程中因病情反復，激素減量困難，1例加用來氟米特，6例使用益賽普（重組人I I型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白），4例使用類克（英夫利西單抗），5例使用雅美羅（托珠單抗）。41例患兒失訪12例，規律隨訪29例，隨訪120～3220 d，平均1155.0（730.0，1872.5）d。其中單用NSAIDs 0例，NSAIDs+激素11例，NSAIDs+激素聯合一種緩解病情抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）11例，聯合2種DMARDs 4例。平均激素使用時間23.0（7.5，57.0）個月。單相病程13例（占44.8%），復發1次5例（占17.2%），復發2次及以上11例（占37.9%）。經治療后，完全緩解25例（占86.2%），其中完全停藥緩解11例，部分緩解3例（占10.3%），未緩解0例，1例死亡，死因為重癥肺炎。

2.5 復發與非復發組資料比較 復發組年齡明顯偏小，血小板計數明顯升高，2組差異有統計學意義（P＜0.05）。復發組CRP、SF、ESR、CD3+、CD4+、GGT水平均明顯低于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組在白細胞計數、ESR、IgE、G水平差異無統計學意義（P＞0.05）。未復發組IgE升高8例（占61.5%）；復發組IgE升高9例（占56.3%），使用生物制劑9例（占56.3%）。見表2。

表2 SoJIA復發組與未復發組實驗室檢查結果比較

3 討論

SoJIA在兒童任何年齡階段發病，占JIA的10%～15%，但致殘率和病死率卻占JIA的2/3以上。本研究中SoJIA發病男性居多，下肢大關節受累多見，與國內其他研究[3]數據一致。SoJIA臨床表現多樣，無確診指標，本組病例中同時具有發熱、皮疹、關節炎三大癥狀的僅占58.5%，提示在排除其他疾病前提下，制定擬診病例對臨床實際工作中非常重要。在隨訪過程中，仍有12.2%患兒出現新發關節炎癥狀，且大部分發生在起病后1年內。

本組病例中，SF升高占70.6%，病情緩解后明顯下降，說明SF對SoJIA檢測病情、評估療效具有指導意義，與國內外文獻一致[4]。6例MAS中，SF均較基礎值升高2～3倍，因此動態監測SF濃度可早期預警MAS的發生[5]。特應質人群是指對暴露在環境中過敏原具有遺傳易感性，能產生IgE的人群。本組中血IgE水平升高占65.8%，提示特應質可能與SoJIA發病具有一定相關性。且本組病例中IgE明顯升高患兒病程長，復發率高，聯合使用生物制劑的概率升高。本組RF陽性率、ANA陽性率分別為5.9%、12.2%，與國內多中心報道一致[3]，是否為JIA的一種新亞型，有待進一步研究考證。

長達7年的隨訪資料顯示，復發組年齡明顯偏小，血小板計數明顯升高。但出乎意料的是復發組的CRP、SF的水平低于非復發組，且CD3+、CD4+水平、明顯低于未復發組，提示容易反復的病例并非炎癥反應嚴重，更可能是由于免疫機制失調所致，與國外報道部分一致[6]，但該組病例組樣本量尚小，有待進一步擴大樣本量證實。

JIA缺乏特異性的臨床表現及相關實驗室檢查，因此臨床常采用影像學檢查輔助診斷。對于無癥狀性患兒超聲亦是一種可靠的檢查方法。本組病例初始無關節表現患兒關節B超完成率低，考慮可能與目前SoJIA認識不足及專業兒童關節超聲檢查技術不足相關。

SoJIA的治療目前強調早期進行有效的聯合治療，盡可能達到疾病完全緩解，以避免出現嚴重并發癥。Ass對于難治性及激素依賴性SoJIA患兒，生物制劑如IL-6受體拮抗劑及腫瘤壞死因子抑制劑可減少激素用量，緩解病情，本組研究中6例使用益賽普，4例使用類克，5例使用雅美羅治療后病情緩解。全國兒童風濕病協作組指出，SoJIA關節癥狀明顯時可使用依那西普聯合MTX[7]。單用激素治療療效欠佳。鄭雯潔等[8]報道托珠單抗聯合抗風濕藥物治療SoJIA臨床起效快，持續緩解率高，安全性良好。

SoJIA臨床表現多樣，約12.2%起病初無關節炎癥狀，隨訪過程中新發關節癥狀。現有治療下大部分預后良好，發病年齡小、初期高水平的血小板計數、T淋巴細胞功能失調可能與SoJIA復發相關，多數患兒初始治療后可臨床緩解，但部分病例減藥過程中病情反復，停藥后復發等。