伴有抑郁癥狀的輕度認知功能障礙患者腦功能局部一致性

陳久尊，周勝法，林鋒，何承斌，車燦文

（溫州醫科大學附屬第二醫院 放射科，浙江 溫州 325027）

輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是一種介于正常衰老和癡呆之間的臨床狀態，是一種認知障礙癥候群[1]。抑郁癥狀在MCI患者中較為常見，有文獻報道，MCI患者抑郁癥的患病率為32%，并可增加MCI發展成阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的風險[2]。目前，對于抑郁癥和MCI之間的關系尚不十分清楚，更深入的研究伴隨抑郁癥狀的MCI的病理生理機制對于提高臨床早期診斷和臨床治療決策的制訂都至關重要。

近年來，血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）的靜息狀態下的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging in resting state，rs-fMRI）越來越受到研究者的關注。由于其不需要特定的實驗條件，操作簡便，特別適用于臨床研究的開展，因此，rs-fMRI被越來越多地運用到精神類疾病方面的研究中，如精神分裂癥、抑郁癥和MCI等[3-8]。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析是rs-fMRI中較為常用的一種研究方法，其值通過一致性肯德爾系數同步的程度（Kendall’s coefficient of concordance，KCC）計算獲得[3]。研究顯示，局部區域BOLD信號的時間同質性及ReHo異常與不平衡的局部腦活動有關。近年來，ReHo已越來越多地被用于研究MCI患者和抑郁癥患者的腦功能活動[3-8]。

大量研究表明，靜息狀態下，抑郁癥以及MCI患者的臨床癥狀與大腦活動模式的特異性高度相關[4-5]。有研究者認為，腦區的ReHo差異可以作為單相和雙相抑郁癥的鑒別診斷工具[6]。ReHo還可作為治療抑郁癥的臨床靶點，有助于抑郁癥的亞型和MCI的臨床分類[7-8]。LIU等[9]應用相干局部一致性（coherence regional homogeneity，CReHo）測量BOLD信號的ReHo，結果表明在不同靜息狀態的條件下，CReHo比KCC和ReHo對于發現腦部自發活動的差異更敏感。因此，我們利用CReHo方法研究D-MCI大腦灰質功能區ReHo的改變。鑒于以前的D-MCI患者腦網絡的研究結果[4-9]，我們假設D-MCI在情緒和感覺運動相關的腦區存在ReHo的差異。

1 對象和方法

1.1 對象 2013年7月至2016年8月在溫州醫科大學附屬第二醫院招募并篩選34例MCI患者，其中16例MCI伴隨抑郁癥狀的患者（D-MCI組）和18例無抑郁癥狀的MCI患者（nD-MCI組）。每例患者在MR掃描前都接受了一系列神經心理測試及臨床評估，并由有經驗的精神科醫師根據測試結果進行診斷和分析。MCI納入標準[10]：①記憶表現受損，根據年齡和教育程度進行調整；②持續6個月的記憶衰退；③簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）認知功能得分＞24分以及日常活動規模得分＜26；④臨床癡呆評定量表0.5分；⑤沒有癡呆癥狀。精神科醫師根據《精神疾病診斷與統計手冊DSM-IV》[11]判斷患者是否有抑郁癥狀。如果漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）評分≥7[12]，同時神經精神量表（neuropsychiatric inventory，NPI）評分≥4[13]，則可以診斷其有抑郁癥狀，否則認為患者臨床情緒低落[14]。排除標準：過去5年中或目前存在精神疾病史；藥物或酒精濫用史；存在MRI禁忌證或不穩定的慢性病史。本研究經溫州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會審核，所有參與者在MR掃描之前均閱讀并簽署了書面知情同意書。

1.2 MR掃描 使用3.0T MR掃描儀（Siemens Magnetom Verio；Siemens Medical Systems，德國Siemens公司）獲取MRI數據。采集1 mm各向同性體素的全腦高分辨率T1結構圖像。采用以下參數采集1次6 min 40 s的rs-fMRI掃描（200個時間點）：33個軸向切片，厚度/層間距=4.8/0 mm，面內分辨率=64×64，重復時間=2000 ms，回波時間=30 ms，翻轉角=90°，視場=200×200 mm2。圖像采集過程中指導被檢者保持平靜狀態，即靜息態，檢查過程中閉眼，但保持清醒。

1.3 數據處理 使用SPM8（http∶//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和rs-fMRI數據分析工具包（REST-plus）軟件（http∶//www.restfmri.net）進行數據預處理。詳細的預處理步驟如下：去除rs-fMRI數據前10個時間點，對rs-fMRI數據進行時間校準和運動校正，然后配準到蒙特利爾神經病學研究所（montreal neurological institute，MNI）空間的標準模板進行空間歸一化，最后進行帶通濾波（0.01～0.08 Hz）處理，去除無用的高頻信號。

1.4 CReHo分析 使用RESTp1us軟件（http∶//www.restfmri.net）進行CReHo分析。計算每個體素與其鄰近的26個體素的時間序列的相干性來生成個體CReHo圖。根據之前的文獻報道的公式和步驟[9]，計算CReHo值。CReHo圖的標準化是通過將給定體素的CReHo除以在標準化步驟中創建的掩模內的其自身平均CReHo值獲得。標準化的CReHo圖用高斯核（半高全寬=6 mm）進行空間平滑。

1.5 統計學處理方法 利用REST軟件（www.restfmri.net）對D-MCI和nD-MCI組之間以逐個體素方式對各個歸一化的CReHo圖進行雙樣本t檢驗。為減少統計分析中混淆變量的影響，雙樣本t檢驗中，把頭部運動的平均相對位移，年齡和性別作為協變量進行回歸。采用3dClustSim進行多重比較校正，P＜0.005，核團大于28體素。使用Pearson相關分析對異常腦區的CReHo值與MMSE，及NPI和HAMD之間的相關性進行評估。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 神經心理學結果 nD-MCI組和D-MCI組在年齡、性別分布和受教育年限等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 研究對象一般資料

2.2 D-MCI患者CReHo值異常 與nD-MCI組患者比，D-MCI組患者左側顳橫回和左側丘腦的CReHo值顯著增高，而在左側中央后回其CReHo值減低，見表2和圖1。

2.3 CReHo值與神經心理學數據之間的關系 Pearson相關分析結果顯示，D-MCI組患者左側丘腦的CReHo值與MMSE評分無相關性（r=0.344，P=0.191），D-MCI組患者左側丘腦的CReHo值與NPI評分無相關性（r=0.458，P=0.074），D-MCI組患者左側丘腦的CReHo值與HAMD評分呈顯著正相關（r=0.529，P=0.035），見圖2。

3 討論

臨床上，MCI患者常并發抑郁癥狀，給患者身體和精神帶來極大的壓力。抑郁癥增加了MCI轉變為AD的風險，不僅增加患者治療成本，同時預后更差。目前對于MCI和抑郁癥的關系還不十分明確，較多學者認為伴隨抑郁癥狀的MCI患者腦部活動會出現異常，但目前臨床上缺乏有效的檢測手段。本研究旨在通過患者rs-fMRI掃描，獲得腦部活動證據，了解伴隨抑郁癥狀的MCI患者腦功能活動表現，幫助臨床醫師理解抑郁癥狀和MCI患者之間的病理生理聯系和發病機制，為臨床診斷、治療決策及預后提供有力的參考依據。

研究表明，左側中央后回，左側Heschl回（He-schl回位于顳角和海馬體的頂部）和左側丘腦屬于感覺運動網絡。研究表明，抑郁患者有感覺運動異常，表現為精神運動性激動或遲緩[15]。頻率相關性研究表明，默認模式網絡（default mode network，DMN）和感覺運動網絡（sensorimotor network，SMN）之間的耦合性，特別是在slow-5頻段，在抑郁癥中顯著增加，與抑郁癥狀的臨床評分呈正相關[16]。在雙相性抑郁癥患者中，與正常對照組相比，SMN中右側和左側原發性體感區域內的功能連接性也降低[17]。這些發現提示SMN功能異常與D-MCI患者情緒加工失調有關，這是D-MCI的主要病理生理因素之一。本研究發現D-MCI組患者左側Heschl回和丘腦左側以及左側中央后回的CReHo值顯著高于nD-MCI組患者，提示D-MCI組患者的SMN的功能出現異常，表明rs-fMRI可以通過顯示大腦的感覺運動網絡，間接反映D-MCI患者的病理生理情況，使腦功能的活動更加直觀。

表2 經過雙樣本t檢驗后D-MCI組與nD-MCI組中CReHo值存在顯著差異的腦區

圖1 典型頻帶中D-MCI組和nD-MCI組間CReHo值存在顯著差異的腦區

圖2 D-MCI患者的異常CReHo值與HAMD評分的相關性分析

HAMD常用于抑郁癥、躁郁癥、神經癥等多種疾病的抑郁癥狀情況的評估，其評定方法簡便，標準明確，便于掌握。HAMD總分能較好地反映疾病嚴重程度。本研究中，D-MCI組患者左側丘腦的CReHo值明顯增高，表明該區域患者腦部活動異常，同時該組患者HAMD評分也增高，提示其抑郁癥狀的存在，兩者存在明顯正相關。筆者認為，CReHo值可以較好地評價抑郁患者的腦部異常活動，其在臨床上具有較好的指導作用。

另外，前額皮層涉及認知控制等功能[18]，其構成認知控制網絡（cognitive control network，CCN）的核心部分[19]。CCN負責不同的認知領域，包括工作記憶，選擇性注意力，刺激-反應映射和性能監測等[20]，并被認為是重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）中主要被破壞的腦網絡。一篇薈萃分析報告指出，抑郁癥患者在CNN中的連接性比無抑郁者低[21]。此外，據報道，MDD患者的背外側和背內側前額葉皮質的灰質體積減少[22]，且與抑郁癥狀相關。但本研究并未對以上結果加以證實。筆者以為，隨著rs-fMRI的發展，越來越多的新序列將會被應用到腦功能的研究中，相信不久的將來，抑郁患者腦部活動可以通過影像學方法得以直觀顯示。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究樣本量較小，統計結果的準確性可能受到一定影響。再者，雖然嚴格按照納入標準對被檢者進行篩選，但不能完全排除部分藥物對神經活動的影響，這可能限制了研究結果的普遍性。最后，本研究未能記錄標準認知量表的抑郁發作次數和評分，因此無法對所有臨床特征進行完整描述，不清楚臨床癥狀與大腦活動的關系。

本研究使用rs-fMRI和CReHo對D-MCI和nD-MCI患者的腦神經活動局部一致性進行研究。結果表明，D-MCI患者部分腦區表現出異常的CReHo，大多位于SMN區，且D-MCI患者左丘腦CReHo值與HAMD評分呈正相關。這些結果的發現有助于我們對D-MCI患者局部腦功能異常的神經病理生理機制的理解。