絕經后女性H型高血壓合并骨質疏松癥患者骨代謝標志物及炎性因子的變化研究

陳宇寧，魏鵬，施畢旻，錢珂，丁怡

同行評議：

本文針對絕經后女性常見問題骨質疏松癥和H型高血壓展開探討，兩種疾病均是老年人常見問題并且同一患者常同時發生，探討絕經后女性H型高血壓合并骨質疏松癥患者的骨代謝標志物及炎性因子的變化，對絕經后骨質疏松癥的防治有積極意義，該文章選題適宜，研究方法得當，有實用性和創新性。

本研究背景：

隨著人口老齡化的進展，同時合并骨質疏松癥及高血壓的人數迅速增加。既往多項研究結果表明，血同型半胱氨酸水平升高可導致骨量減少及骨質疏松癥的發生；此外高血壓亦是骨質疏松癥的高危因素之一，因此H型高血壓患者，同時具有高同型半胱氨酸血癥及高血壓兩種骨質疏松癥的高危因素，格外受到關注。骨代謝是由骨形成和骨吸收構成的動態平衡過程，一旦體內平衡被打破，破骨細胞作用大于成骨細胞的作用，就會導致骨質疏松癥的發生。骨代謝標志物可以靈敏且及時地反映患者體內的骨轉換狀態。白介素6（IL-6）不僅是炎性因子，也是促進骨吸收增強的重要因素之一，其與破骨細胞等關系密切，可通過多種途徑，影響破骨細胞和成骨細胞的分化、增殖和凋亡。然而，IL-6在H型高血壓合并骨質疏松癥患者體內的變化情況尚未見文獻報道。本研究通過早期發現患者體內骨代謝標志物及炎性因子的改變，及時加強血壓控制，盡早開始降血同型半胱氨酸治療，有助于延緩骨質疏松的進展。

骨質疏松癥（osteoporosis）和高血壓均是老年人的常見疾病，隨著人口老齡化的加速，同時合并兩種疾病的人數迅速增加。原發性高血壓病患者同時伴有高同型半胱氨酸血癥統稱為H型高血壓，FRATONI等［1］研究結果表明，血同型半胱氨酸水平升高可導致骨量減少及骨質疏松癥。陳發秀等［2］研究結果顯示，高血壓是骨質疏松癥的高危因素。因此H型高血壓患者同時具有高血同型半胱氨酸水平及高血壓兩種骨質疏松癥的高危因素。骨質疏松癥患者早期無明顯臨床癥狀，但后期易發生骨折，因此嚴重影響患者生活質量。骨代謝是由骨形成和骨吸收構成的動態平衡過程，一旦體內平衡被打破，破骨細胞作用大于成骨細胞作用，就會導致骨質疏松癥。骨代謝標志物可以及時反映患者體內骨轉換狀態，

其靈敏度高、特異度強，在研究骨質疏松癥發病機制、藥物療效等方面具有重要臨床意義［3］。研究表明白介素6（interleukin-6，IL-6）不僅是炎性因子，也是促進骨吸收增強的重要因素之一［4］，其與破骨細胞、基質細胞等關系密切，但其在H型高血壓合并骨質疏松癥患者體內的變化情況尚未見文獻報道。本研究通過檢測H型高血壓合并骨質疏松癥患者腰椎及髖部骨密度、骨代謝標志物及IL-6水平的變化情況，早期發現患者體內骨代謝標志物及炎性因子的改變，及時加強對血壓的控制，盡早開始降血同型半胱氨酸水平治療及抗骨質疏松癥治療，提高患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年6月蘇州大學附屬第三醫院老年科收治的絕經后女性且既往明確診斷為骨質疏松癥的患者164例為研究對象。患者納入研究前，均已停用β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑等降壓藥物4周以上，停用醛固酮受體拮抗劑6周以上。無法停用降壓藥物者選用α-受體阻滯劑。根據《原發性骨質疏松癥診療指南（2011年）》［5］，使用雙能X線骨密度儀測量，當骨密度測定T值＜-2.5時臨床確診為骨質疏松癥。根據《中國高血壓防治指南2010》［6］：高血壓定義為在未服用降壓藥物情況下收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg；若患者既往有高血壓病史，目前正在服用降壓藥物，即使血壓已低于140/90 mm Hg仍診斷為高血壓。原發性高血壓病患者同時伴有高同型半胱氨酸血癥為H型高血壓。排除標準：排除繼發性高血壓、甲狀腺和甲狀旁腺疾病、糖尿病、嚴重肝腎疾病、各種惡性腫瘤及曾服用或正在服用影響骨代謝藥物的患者。本研究遵循蘇州大學附屬第三醫院倫理委員會關于高血壓及骨質疏松癥篩查的審批意見書，患者均同意參加本研究，并簽署知情同意書。根據患病情況將患者分為3組，單純骨質疏松癥患者為A組57例、普通高血壓合并骨質疏松癥患者為B組54例、H型高血壓合并骨質疏松癥患者為C組53例，3組患者年齡、骨質疏松癥病程、體質指數、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 晨起空腹采集靜脈血4 ml，4 000×g離心5 min，取上清液，使用美國貝克曼公司的全自動生化分析儀檢測各組患者空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油水平。

1.2.2 骨密度測定 采用美國Hologic Discover公司的雙能X線骨密度儀，測量各組患者腰椎（L1～4）、左側股骨頸、股骨大粗隆骨密度（g/cm2），并對骨質增生骨密度進行修正。檢查前囑受試者取下隨身佩戴的高密度物品，記錄受試者出生年月，測量身高和體質量。骨密度檢測均由同一位技術人員進行。

1.2.3 骨代謝標志物測定 晨起空腹采集靜脈血4 ml，4 000×g離心5 min，取上清液，采用瑞士羅氏公司的電化學發光免疫分析儀及其配套試劑盒測定各組患者Ⅰ型原膠原N端前肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PINP）、Ⅰ型膠原C端交聯肽（C-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX）水平。

1.2.4 炎性因子IL-6水平測定 晨起空腹采集靜脈血3 ml，4 000×g離心5 min，取上清液，采用美國BD公司的酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒檢測血清IL-6水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料符合正態分布以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步組間兩兩比較采用LSD-t法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 3組患者一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data among the three groups

表1 3組患者一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data among the three groups

組別 例數 年齡（歲） 骨質疏松癥病程（年） 體質指數（kg/m2） 空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）A 組 57 63.6±4.8 8.0±1.2 26.6±5.9 6.62±0.48 4.96±0.56 1.74±0.26 B 組 54 62.4±4.6 8.4±0.5 28.0±7.4 6.61±0.44 5.01±0.63 1.69±0.31 C 組 53 62.8±4.3 8.0±1.5 25.5±2.6 6.60±0.70 4.82±0.68 1.79±0.28 F值 0.845 2.474 2.001 0.673 1.040 0.282 P值 0.432 0.087 0.139 0.547 0.356 0.755

表2 3組患者各部位骨密度比較（±s，g/cm2）Table 2 Comparison of bone mineral densities among the three groups

表2 3組患者各部位骨密度比較（±s，g/cm2）Table 2 Comparison of bone mineral densities among the three groups

注：與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05

組別 例數 L1 L2 L3 L4 股骨頸 股骨大粗隆A 組 57 0.658±0.058 0.667±0.054 0.662±0.054 0.671±0.052 0.614±0.051 0.552±0.043 B 組 54 0.649±0.044a 0.656±0.044a 0.644±0.067a 0.648±0.054a 0.599±0.049a 0.543±0.052a C 組 53 0.629±0.045ab 0.637±0.058ab 0.631±0.068a 0.645±0.047ab 0.585±0.051ab 0.524±0.050ab F值 5.132 4.813 3.532 3.923 5.145 4.971 P值 0.007 0.009 0.032 0.022 0.007 0.008

2 結果

2.1 3組患者各部位骨密度比較 3組患者L1～4、股骨頸、股骨大粗隆骨密度比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中B組和C組患者L1～4、股骨頸、股骨大粗隆骨密度較A組降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；C組患者L1、L2、L4、股骨頸、股骨大粗隆骨密度較B組降低，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 3組患者骨代謝標志物及IL-6水平比較 3組患者PINP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者CTX、IL-6水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中B組和C組患者CTX、IL-6水平較A組升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；C組患者CTX、IL-6水平較B組升高，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 3組患者骨代謝標志物及IL-6水平比較（±s）Table 3 Comparison of bone metabolic markers and IL-6 among the three groups

表3 3組患者骨代謝標志物及IL-6水平比較（±s）Table 3 Comparison of bone metabolic markers and IL-6 among the three groups

注：PINP=Ⅰ型原膠原N端前肽，CTX=Ⅰ型膠原C端交聯肽，IL-6=白介素6；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05

組別 例數 PINP（μg/L） CTX（μg/L） IL-6（ng/L）A組 57 33±12 260±93 19.6±7.7 B 組 54 36±11 280±82a 21.2±7.0a C 組 53 38±11 310±80ab 23.8±5.6ab F值 1.963 4.823 5.526 P值 0.144 0.009 0.006

3 討論

骨質疏松癥是一種以低骨量及骨組織微結構破壞為特征、骨脆性增加及易骨折的代謝性疾病［7］。雙能X線骨密度測量是目前公認的骨密度測定方法，其檢測值可作為骨質疏松癥診斷的金標準［8］，其優點為精確度、穩定性高，放射線劑量低，但存在滯后性，不能早期發現骨質疏松癥，此外其只反映骨礦物質含量，不能反映骨代謝的變化情況，因此其對于骨質疏松癥的藥物治療評價有一定局限性。骨代謝標志物能反映機體短期內骨代謝、骨重建的變化，與骨丟失、骨合成的速度密切相關［9］。因此檢測骨代謝標志物的變化有利于骨質疏松癥患者選擇合適的治療藥物及對治療后療效的評估［10］。

關于高血壓與老年人骨質疏松癥相關性的研究既往已有報道，YANG等［11］研究發現，年齡50歲以上的絕經期女性，H型高血壓組股骨頸骨密度明顯低于非H型高血壓組。史大治等［12］研究發現，156例老年男性H型高血壓患者骨密度明顯低于非H型高血壓患者。ENNEMAN等［13］研究結果表明，體內血同型半胱氨酸水平升高可引起骨量減少甚至骨質疏松癥。本研究結果表明，H型高血壓合并骨質疏松癥患者L1、L2、L4、股骨頸、股骨大粗隆骨密度均低于單純骨質疏松癥及普通高血壓合并骨質疏松癥患者，表明骨質疏松癥若同時合并H型高血壓，會明顯降低骨密度，兩者之間存在極為密切的關系。

VAN BALLEGOOIJEN等［14］研究結果表明，H型高血壓患者體內存在明顯的骨代謝標志物異常。人體90%骨有機質成分是由Ⅰ型膠原組成，正常時Ⅰ型膠原被降解極少，但在病理狀態下，破骨細胞的活性極大增強，大量降解Ⅰ型膠原。CTX即Ⅰ型膠原C端交聯肽，是Ⅰ型膠原降解釋放出的小肽片段，其可以良好地反映骨吸收水平，是特異性的骨吸收標志物［15］。本研究中H型高血壓合并骨質疏松癥患者CTX水平高于單純骨質疏松癥及普通高血壓合并骨質疏松癥患者，表明H型高血壓合并骨質疏松癥患者體內破骨細胞活性明顯增強，骨吸收顯著增加。

PINP是在Ⅰ型膠原合成過程中釋放出來的，可以反映新合成的Ⅰ型膠原蛋白的變化，當成骨細胞合成增加時，PINP水平上升，其是反映骨形成敏感且特異性的指標［16］。陳倩等［17］研究發現，老年骨質疏松癥患者PINP水平高于骨量正常者，本研究結果顯示：與單純骨質疏松癥患者相比，H型高血壓合并骨質疏松癥患者體內PINP水平有所增加，成骨細胞活性有所增強，但差異并不顯著。

高血壓及血壓變異通過增加內皮細胞因子的表達，刺激炎性因子釋放，而引起靶器官損害。血壓變異與血管損傷及相關炎性因子如IL-6等有關，在老年高血壓患者中尤以IL-6最為相關［18］。IL-6可通過自分泌、旁分泌等作用，影響破骨細胞和成骨細胞的分化、增殖和凋亡，調節骨質重建。本研究中H型高血壓合并骨質疏松癥患者IL-6水平明顯高于單純骨質疏松癥及普通高血壓合并骨質疏松癥患者，說明H型高血壓合并骨質疏松癥患者體內，炎性因子的釋放明顯增多，進而引起血管內皮的損傷，甚至引起靶器官損害。

綜上所述，絕經后女性體內骨吸收和骨形成均顯著增加，呈高轉換型骨代謝狀態。H型高血壓既可使CTX顯著增加，破骨細胞活性顯著增強；亦可使PINP稍增加，成骨細胞活性稍增強；此外還可以使炎性因子IL-6顯著增加，但體內骨吸收顯著大于骨形成，引起骨密度的下降，導致骨質疏松癥加重。因此及早對H型高血壓合并骨質疏松癥患者進行骨代謝標志物及IL-6的測定，有利于加強對H型高血壓患者的血壓控制、盡早開始降血同型半胱氨酸治療及選擇合適的抗骨質疏松癥治療方案。

作者貢獻：陳宇寧、魏鵬進行文章的構思與設計，數據整理，撰寫論文；施畢旻進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；陳宇寧進行數據收集，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；錢珂進行統計學處理；丁怡進行結果的分析與解釋。

本文無利益沖突。