243例住院患者美羅培南的用藥分析

楊麗雄 蔡麗秋

美羅培南（Meropenem）為人工合成的碳青霉烯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、對β-內酰胺酶穩定等特點，且具有抗生素后效應[1]。對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬）和多數厭氧菌具有極強的抗菌活性[2]。在抗菌藥物的分級管理中屬于“特殊使用級”，是治療重癥感染的主要藥物之一，不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預防用藥。由于近年來耐藥菌株不斷增加，嚴重威脅碳青霉烯類抗菌藥物的臨床療效。2017年3月3日，原國家衛生計生委發布了歷史上最嚴的限抗令：《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》[3]，對碳青霉烯類抗菌藥物實施專檔管理，臨床科室有使用該類藥時，要按要求及時填報有關信息。通過加強督導，提高臨床合理應用抗菌藥物的水平，有效遏制細菌耐藥。為了解美羅培南的用藥情況，本文對某院2016年7月1日—2017年6月30日有使用美羅培南的患者病例進行了統計與分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查閱某院2016年7月1日—2017年6月30日有使用美羅培南的住院患者病歷243份。其中，男192例（占79.01%），女51例（占20.99%）；年齡14～91歲，平均（64.09±16.93）歲；住院天數1～238 d，平均（20.72±22.68）d。使用科室分布為：肺科201例（占82.72%），內科19例（占7.82%），感染科13例（占5.35%），外科系統9例（占3.70%），產科1例（占0.41%）。

1.2 研究方法

采用回顧性調查的方法，記錄患者的病歷號、臨床診斷、給藥劑量、給藥天數、用法用量、肌酐值及病原學送檢情況等。采用Excel表格記錄和統計分析。243例患者中有199例進行了病原學檢查，送檢率81.89%。其中肺科171例（占85.93%），內科14例（占7.04%），感染科9例（占4.52%），外科系統5例（占2.51%）。243例患者中，只使用美羅培南1種抗菌藥物的有61例（占25.10%）；除了美羅培南外，聯合使用1種抗菌藥物的有45例（占18.52%），聯合使用2種抗菌藥物的有77例（占31.68%），聯合使用3種及以上抗菌藥物的有60例（占24.69%）。

1.3 評價方法

本次調查分析以《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015版）、原國家衛生計生委辦公廳《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》（國衛辦醫發[2017]10號）、《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（衛生部令[2012]84號）、《新編藥物學》（第17版）、《中國國家處方集》相關文獻及藥品說明書等作為用藥合理性的評價標準。

2 結果

2.1 血肌酐值分布情況

243例患者中，有241例進行腎功能檢查，其血肌酐值的正常范圍為62～115 μmol/L，具體結果分布如下：血肌酐值＜62 μmol/L的患者有105例，血肌酐值在62～115 μmol/L范圍內的患者有99例，血肌酐值＞115 μmol/L的患者有37例。根據Cockcroft公式計算肌酐清除率（Ccr）。男性：Ccr（ml/min）=[（140－年齡）×體質量×88.4]/（72×血肌酐）；女性：Ccr（ml/min）=[（140－年齡）×體質量×88.4×0.85]/（72×血肌酐）。注：年齡（周歲）、體質量（kg）、血肌酐（μmol/L）、Ccr正常值：80～120 ml/min。其中有12例患者的肌酐清除率低于50 ml/min，而有5例患者沒有進行給藥劑量和給藥頻次的調整。根據藥品說明書，腎功能減退患者美羅培南的用藥劑量如表1所示。

表1 腎功能減退患者美羅培南的用藥劑量

2.2 用藥合理性評價

根據美羅培南藥品說明書中的適應證，結合患者病情及各類參考資料，243份有使用美羅培南的病歷中，合理及基本合理使用的有212例（占87.24%），不合理使用的有31例（占12.76%），不合理的具體原因詳見表2。

表2 不合理使用美羅培南情況分析

3 討論

美羅培南為第二代碳青霉烯類抗菌藥物，廣泛應用于耐藥菌感染和重癥細菌感染，對嚴重且多耐藥的肺部感染[4]、腹腔感染、復雜性尿路感染、兒童化膿性腦膜炎[5]、膿毒癥及膿毒癥休克[6]等均有非常好的治療效果。正因為應用范圍廣，使用過于隨意，所以近年來耐藥菌株不斷增加。為此原國家衛計委制定了《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》，規定醫療機構要有專人定期收集、匯總本單位碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素使用情況信息表，并進行分析，采取針對性措施，督促臨床合理使用，有效控制細菌耐藥。

本文調查2016年7月1日—2017年6月30日有使用美羅培南的住院患者243例。結果顯示，使用美羅培南的患者以老年男性為主，占79.01%；由于大部分為重癥患者，而且年齡較大，所以平均住院天數較長；抗菌藥物的使用以聯合用藥為主；住院科室主要分布在肺科，這可能與某院是呼吸疾病專科醫院有很大的關系。病原學檢查送檢率81.89%，符合2012年《衛生部辦公廳關于繼續深入開展全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知》規定的特殊使用級抗菌藥物病原學檢查送檢率不低于80%的要求[7]。對每例患者血肌酐值進行登記（其中有2例沒有進行腎功能檢查），共有37例患者血肌酐值＞115 μmol/L，通過公式進行計算，僅有12例患者的肌酐清除率低于50 ml/min。重點對美羅培南的用藥情況進行分析，發現有31例患者的用藥存在不合理性，現分析如下。

3.1 品種選擇不合理

比如對于病情較嚴重的患者，往往一入院臨床醫生就開始使用美羅培南，結果細菌培養出來才發現，敏感的藥物除了美羅培南還有其他非特殊使用級抗菌藥物。雖然美羅培南的抗菌譜非常廣，抗菌效果非常好，但過于隨意的使用，容易導致耐藥菌的產生。說明書明確規定，使用本品的第3日應考慮是否有必要繼續用藥、停藥或換用其他藥物。真正培養出來的僅對美羅培南敏感的細菌其實不多，所以在細菌培養結果還沒出來前就開始使用美羅培南并不是最佳做法，往往導致抗菌藥物的使用級別過高，品種選擇不夠合理。本次調查就有8例是這樣的病例。還有一種情況是，開始使用了幾天非限制使用級別或限制使用級別的抗菌藥物，病情無好轉就改為美羅培南抗感染治療。這種做法并不一定可取，因為有些抗菌藥物起效比較慢，有些病癥需要治療一定的療程才能有所好轉，急于更換更高級別的抗菌藥物可能會適得其反。所以抗菌藥物臨床應用指導原則規定：特殊使用級抗菌藥物必須經具有相應處方權限的醫生開具處方，并經具有抗感染臨床經驗的專家會診同意后，方可使用[2]。

3.2 用法用量不合理

美羅培南的消除半衰期約為1小時，屬時間依賴性抗菌藥物，其臨床藥效取決于給藥后血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間，延長滴注時間能改善臨床藥效。當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度并不能增加其殺菌作用[8]。根據藥品說明書的要求，倘若沒有嚴重的肝腎功能不全，給藥時間應該是每8小時一次。但是臨床上，有個別醫生使用過于隨意，自行將給藥頻次改為每12小時1次，這樣容易導致有效治療血藥濃度時間達不到治療要求。本次調查就有3例是這樣的病例。當然，當患者的肌酐清除率低于50 ml/min時，是需要根據感染性質調整美羅培南的給藥劑量和給藥頻次的，如表1所示。本次調查有5例患者沒有進行給藥頻次的調整，其中有1例是嚴重膿毒癥合并急性腎損傷（AKI）患者，根據查閱的相關資料，此病例是屬于合理用藥病例。因為膿毒癥合并急性腎損傷患者中大部分存在營養不良和低蛋白血癥、全身組織水腫。早期足量應用抗菌藥物，有利于形成有效的組織藥物濃度，使組織內有足夠滲透濃度的抗菌藥物，T＞MIC的時間延長，有利于達到抗菌目的，從而從根本上去除腎損害的原因。如果完全按照肌酐清除率水平減量使用抗菌藥物，貌似保護了腎功能，實則不能形成抗菌藥物有效組織濃度，T＞MIC時間縮短，感染因素不能去除，會繼續造成腎臟單元的毒素損害[9]。所以，用法用量應當依感染性質而定。還有一種情況是，醫囑上寫的用法為每天3次、每天2次、每天1次，沒有按照藥品說明書上的每8小時1次、每12小時1次、每24小時1次來給藥，這樣血藥濃度不能始終維持在有效殺菌濃度范圍內，達不到最佳治療效果。本次調查有3例這樣的病例。

3.3 用藥療程不合理

對于美羅培南的使用療程，藥品說明書規定：連續使用不超過2周，通常患者體溫與白細胞計數恢復正常4 d即可停用或降階梯治療[10]，由于有時會出現谷草轉氨酶及谷丙轉氨酶升高，所以連續給藥1周以上或有肝臟疾病的患者，應進行肝功能檢查。本次調查共有4例患者的使用療程超過2周，其中有3例從入院一直使用到出院，中間沒有停藥或降階梯治療。而有2例銅綠假單胞菌感染的患者使用超過1周。早有多數學者研究表明：使用碳青霉烯類抗菌藥物超過1周會增加銅綠假單胞菌對美羅培南耐藥的風險，原因是該菌株能水解β-內酰胺類抗菌藥物的金屬β-內酰胺酶和菌體外層細胞壁的特異性外模通道蛋白[11]。長時間使用廣譜抗菌藥物容易導致耐藥和引起菌群失調，引發二重感染，增加不良反應的發生[10]。因此，合理恰當的抗菌藥物使用療程對患者的治療起到非常關鍵的作用。

3.4 聯合用藥不合理

主要表現為無指征的聯合用藥，美羅培南本來就是廣譜抗菌藥物，對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和多數厭氧菌均具有極強的抗菌活性，再聯用其他抗菌藥物容易出現抗菌譜重疊，不良反應增加。本次調查有3例患者聯合使用了甲硝唑氯化鈉注射液，兩者均有抗厭氧菌作用，無需聯合使用。

碳青霉烯類抗菌藥物對臨床非常重要，可單獨用于治療重癥感染，特別是對多重耐藥革蘭陰性菌所致嚴重感染效果好。而美羅培南是碳青霉烯類抗菌藥物中最經常使用的一種藥，所以合理使用美羅培南，延緩其耐藥性的產生顯得格外重要。還有，美羅培南與多種藥物存在配伍禁忌[12]，也應當引起臨床的高度重視。各醫療單位應該嚴格按照原國家衛生計生委發布的《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》的規定，加強對美羅培南的用藥干預，制定合理的給藥方案，充分發揮藥物的最佳療效，減少不良反應的發生和耐藥菌的產生。