3次循環冷凍治療進展期非小細胞肺癌近期療效

曾健瀅， 施娟娟， 牛 濤， 秦子淋， 何麗華， 徐克成， 牛立志

肺癌是世界上發病率及病死率最高的惡性腫瘤之一。確診后5年或以上生存率僅為18%。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLE）占其中大多數。70%～80%患者在確診時已為晚期，無手術指證［1］。經皮冷凍療法具有侵入性低、降低荷瘤水平、緩解患者疼痛和改善生存質量的優點，可作為肺癌［2-4］或轉移性肺腫瘤［5］的治療選擇之一。 有基礎研究證實，對含氣肺組織的冷凍中，3次循環冷凍消融面積大于2次循環冷凍［6-8］。為探討不同冷凍-復溫循環次數對晚期NSCLC的療效及安全性差異，回顧我院接受2/3次冷凍循環的晚期NSCLC患者的病例資料并將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

回顧性分析2014年12月至2017年6月在我院接受2/3次循環冷凍消融治療NSCLC患者的病例資料。

1.1.1 入組標準 ①病理分型為NSCLC；②腫瘤分期為Ⅲb期或Ⅳ期，腫瘤分期標準為國際抗癌聯盟（UICC）第 7 版 NSCLC TNM 標準；③EGFR、ALK、ROS1、c-Met基因檢測為陰性，術前接受2～4個療程的誘導化療，全身無進展，原發灶穩定（SD）或原發病灶出現進展（PD）且直徑≤5 cm的患者；④EGFR、ALK、ROS1、c-Met基因檢測陽性，靶向藥物治療后全身無進展，原發灶穩定（SD）或原發病灶出現進展（PD）且直徑≤5 cm患者；⑤血小板計數≥80×109/L，白細胞計數≥3×109/L，嗜中性粒細胞計數≥2×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，凝血酶原時間國際標準化比值（INR）≥1.5。

1.1.2 排除標準 ①腫塊靠近縱隔大血管，預計穿刺途徑不可避免地會傷及大血管者；②嚴重的肺功能低下；③有明顯惡病質及出血傾向；④腫瘤彌漫性生長及腦腫瘤患者；④PS評分＞2；⑤預期生存期＜6個月；⑥3級或以上高血壓；⑦嚴重心血管疾??；⑧活動性感染。

本研究共納入患者99例，其中男68例，女31例。 平均年齡（57.5±8.3）（24～82）歲。 其中接受 3 次冷凍-復溫循環57例次（52例，接受2次冷凍者5例）接受2次冷凍-復溫循環患者50例次（47例，接受2次冷凍者3例）。兩組基線數據均無統計學差異（表1）。本研究獲醫院學術倫理委員會審查并批準，患者在冷凍術前均簽署知情同意書。

表1 入組患者基線數據 n（%）

1.2 方法

1.2.1 經皮冷凍治療NSCLC 術前制定治療計劃，確定腫瘤病變區域、選擇體位及穿刺點的體表定位、穿刺路徑和制定消融參數。患者推入CT室后常規消毒鋪巾，全身麻醉配合局部浸潤麻醉。手術采用以色列Galil公司冷凍外科系統（型號Cryo-HitTM）和直徑為1.47 mm的冷凍探針。術前增強CT掃描，再次確定腫瘤大小、形狀、位置及其與鄰近臟器、大血管和神經的關系，確定冷凍探針推進方向、角度及深度，在避開大血管、神經和重要器官后進針。對直徑＜3 cm腫瘤，將2～3支冷凍探針置于腫瘤邊緣，形成“夾擊冷凍”。直徑≥3 cm的腫瘤則采用“適形冷凍法”，冷凍探針針間距≤1.5 cm，冷凍探針距腫瘤邊緣小于1 cm。

消融參數：3次循環冷凍治療組3次組冷凍10 min，復溫3 min為1次循環，合計3次冷凍-復溫循環；2次循環冷凍治療組（2次組）冷凍15 min，復溫5 min為1次循環，合計2次冷凍-復溫循環。每次循環結束時。CT掃描檢測冰球范圍是否達到預定消融范圍，冰球與重要臟器、大血管和神經距離，以及是否發生術中并發癥，如氣胸，出血等。術畢再次CT掃描評估技術成功情況，腫瘤周圍因肺組織損傷出現的毛玻璃樣影要大于腫瘤10 mm。術畢，推送重癥監護室監護12 h。術后禁食6 h，予以止血、鎮痛抗炎等對癥治療3～4 d。術后24～48 h攝X線胸片觀察是否有氣胸或胸腔積液等并發癥發生。

1.2.2 術后觀察指標

1.2.2.1 術后不良反應： 記錄冷凍術中及術后30 d內所有不良反應并根據CTCAE4.0（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 4.0）進行評分。

1.2.2.2 影像學改變：冷凍術前、后 3、6、12 個月給予CT檢查并應用mRECIST標準評價局部療效［8］。結果由2名經驗豐富的放射科副主任醫師獨立閱片評價，如果意見有分歧時，集體閱片并達成共識。計算疾病緩解率和疾病控制率。

1.3 統計學方法

統計學處理采用美國San Diego公司GraphPad軟件進行統計學處理，數據用表示，兩組連續數據比較采用非配對雙尾t檢驗。兩組離散數據比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

99例患者合計接受冷凍治療NSCLC治療107例次，完成率 100%。隨訪時間 7.2～21.8個月，平均13.4 個月。 根據 mRECST 標準，3 次組術后 3、6、12 個月獲得的疾病緩解率和疾病控制率分別為78.8%、69.2%、60.0%和 98.1%、94.2%、86.0%。 2 次組術后3、6、12個月獲得的疾病緩解率和疾病控制率分別為 70.0%、64.4%、52.3%和 93.6%、88.9%、72.7%。

瘤體直徑＜3 cm者，冷凍結束時，冰球覆蓋率為100%。病灶周圍可見毛玻璃樣影。術后1個月CT掃描可見病灶片狀低密度影提示病灶壞死。鄰近肺組織無強化；3個月復查可見纖維條索影；6個月掃描示病灶體積逐漸縮小甚至完全消失。術后12個月時，3次組和2次組患者的局部復發率分別為7.1%和 17.1%（P＝0.038 4），疾病緩解率分別為 65.4%和 59.4%。

瘤體直徑在3～5 cm者，冷凍結束時，冰球覆蓋率為100%。術后1個月CT掃描可見大片病灶密度降低。3、6個月復查示部分病灶出現空洞、體積逐漸縮?。▓D1）。術后12個月，3次組和2次組患者的局部復發率分別為 25.0%和 28.6%（P＝0.995 7），疾病緩解率分別為 54.2%和 43.5%。

2.2 術后不良反應

99例患者接受冷凍治療術后30 d內合計發生不良反應198例次。無術中死亡。根據CTCAE4.0版分級，所發生的術后不良反應均為1級或2級。兩組相比，差異無統計學意義（表2，P＞0.05）。

3次組因中重度氣胸行胸腔閉式引流13例次（25.0%），2次組患者行胸腔閉式引流 9例次（19.1%）兩者相比，差異無統計學意義（P＝0.63）。冷凍循環次數與氣胸或胸腔積液發生率無關（P＞0.05，圖 2）。

3 討論

對肺腫瘤消融，為獲得治愈性消融，在安全的前提下，覆蓋范圍應包括靶腫瘤及瘤體周邊0.5～1.0 cm 肺組織，即“消融區”［9］。傳統肝、腎等實質性器官標準采用2次循環冷凍療法。然而，由于肺組織含有氣體，第1次冷凍通常難以獲得滿意的“消融區”。本組和國外學者通過動物實驗研究證實3次循環冷凍肺組織能獲得比2次循環冷凍更大的消融范圍［7，10］，因此，近年來一些學者將 3 次循環冷凍應用于臨床中肺癌的冷凍消融，如de Baere等［5］采用3次循環冷凍治療轉移性肺腫瘤，獲得94.2%的1年腫瘤局部控制率。Lyons等［11］采用3次循環冷凍治療原發性肺腫瘤及轉移性肺腫瘤，局部復發率控制在9.0%。根據本研究結果，3次循環冷凍與2次循環冷凍均有效消融直徑≤5 cm的NSCLC，且3次循環冷凍可獲得較2次更高的疾病控制率和疾病緩解率。對瘤體直徑＜3 cm腫瘤，3次循環冷凍治療組的局部復發率顯著低于2次循環冷凍治療組（P＜0.05）。

圖1 3次循環冷凍治療瘤體直徑范圍3～5 cm肺腺癌

表2 不同循環冷凍次數治療晚期NSCLC術后不良反應比較 n（%）

究其原因可能是：①3次或2次循環冷凍所產生冰球均能充分覆蓋瘤體。但在冷凍總時長相同的情況下，3次循環冷凍產生的冰球更大［6-7］，可能有效滅活或促凋亡周邊殘存腫瘤組織；②3次冷凍-復溫循環因為增加1次冷凍復溫過程，即增加反復凍融的次數，可能進一步促進胞內冰晶的形成，使腫瘤細胞破裂并徹底壞死；③可能與解凍過程中傳導冰和液體/出血的形成有關，使導熱系數提高了約20倍［6］；④對范圍相同的壞死消融區，3次循環冷凍用時更短［10］，而冷凍速率與細胞殺傷力成正相關［12］；⑤本研究亦證實，在相同冰球范圍內，3次循環冷凍可獲得比2次循環冷凍更大的中心壞死區［13］。因此，對瘤體直徑＜3 cm的NSCLC，與2次循環冷凍相比，3次循環冷凍消融療法獲得療效更佳。

圖2 不同冷凍-復溫循環次數治療晚期NSCLC氣胸、胸腔積液發生率的比較

對直徑在3～5 cm、鄰近縱隔、大血管等重要臟器的 NSCLC，術前評估難以獲得瘤體周邊 0.5～1.0 cm肺組織的“消融區”，考慮術后殘留復發風險。對此類腫瘤，可計劃2次冷凍或其它治療以提高腫瘤的局部控制率，延長患者的生存期。

在安全性方面，兩組患者的不良反應較輕，兩組相比無顯著差異（P＞0.05）。由于氣胸及胸腔積液是冷凍術后最為常見的不良反應［14-15］，因此，分別對兩組患者術后氣胸及胸腔積液發生率進行進一步分析。結果發現：雖然插入的冷凍探針數量是引起術后氣胸風險因素［16］，2、3次循環冷凍治療組術后氣胸發生率、因氣胸行胸腔閉式引流的患者比例差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后產生單側胸腔積液的發生率差異亦無統計學意義（P＞0.05）。由此可見，冷凍循環次數與氣胸或胸腔積液發生率無關。由此證實，經皮冷凍消融NSCLC的安全性好，不良反應發生率與冷凍-復溫次數無關。

因此，認為通過增加循環冷凍次數，可有效提高對直徑＜3 cm的肺腫瘤的治療效果，且術后不良反應不顯著增加，該法可向臨床推廣。然而，本研究入組人數較少，繼續開展前瞻性、多中心的臨床研究將進一步驗證結果。