上海市卡介苗不良反應發生率調查

白慶瑞　胡家瑜　吳琳琳　孫曉冬

摘要：【目的】調查上海市卡介苗不良反應發生率和疾病特征，為制定本市卡介苗接種策略和預防卡介苗不良反應提供依據。

【方法】采用兩階段隨機抽樣方法，在上海市4個區中抽取接種了卡介苗的1月齡新生兒，在其3、6、9、18月齡時各隨訪檢查1次，觀察是否發生不良反應，計算不良反應發生率。同時，對疑似卡介苗不良反應病例進行調查，分析疾病發生特征。

【結果】2411例新生兒完成隨訪觀察，其中2例發生卡介苗不良反應，均為卡介苗淋巴結炎，不良反應發生率為830/萬（139/萬～2741/萬）。2例患者分別于接種卡介苗26 d和91 d后發現癥狀，經保守治療后好轉。

【結論】主動監測的卡介苗不良反應發生率高于被動監測報告的發生率，未發現嚴重不良反應，上海市卡介苗接種安全性總體較好。

關鍵詞：卡介苗；不良反應；發生率

中圖分類號：R186 文獻標志碼：ADOI：1019428/jcnkisjpm201818667

引用格式：白慶瑞，胡家瑜，吳琳琳，等.上海市卡介苗不良反應發生率調查[J].上海預防醫學，2018，30（7）：562565.

卡介苗（BCG）是一種經人工培養的無毒牛型結核分枝桿菌懸液制成的減毒活疫苗[1]，對于預防兒童結核性腦膜炎和粟粒性結核具有較好的效果[23]。按照國家免疫程序的規定，新生兒如無禁忌證，應在出生后盡快接種[4]。

新生兒接種卡介苗后可出現接種部位紅腫、硬結等一般反應，可自行愈合，不需要特殊處理。但少數可發生嚴重的不良反應，如接種部位的膿腫、卡介苗淋巴結炎、瘢痕疙瘩、銀屑病、骨髓炎以及全身播散性卡介苗感染[56]，甚至可導致死亡[712]。卡介苗淋巴結炎或全身播散性卡介苗感染患者的治療常采用異煙肼、利福平等抗結核藥物，治療周期通常為半年以上，但卡介苗對抗結核藥物的敏感性差，且藥物可能造成患兒肝、腎功能損傷等多種不良反應[1316]，嚴重影響患兒健康，給患兒家庭造成沉重負擔，并可能影響免疫規劃的有效實施。

卡介苗不良反應監測通常采用被動監測方法，依賴于臨床診斷的水平、患兒家長的報告意識和監測系統的敏感性，通常被動監測獲得的報告發生率遠低于實際發生率水平。本研究采用主動監測的方法，調查上海市新生兒接種卡介苗后不良反應的發生率和疾病特征，為制定卡介苗免疫策略，提高卡介苗接種安全性提供依據。

1對象與方法

11對象

本次調查開展的時間為2015年3月至2017年4月，調查對象為出生后在上海市接種卡介苗，且1月齡以后在社區衛生服務中心接種其他疫苗的新生兒。

12方法

121抽樣方法采用兩階段隨機抽樣方法抽取調查對象。第一階段首先將上海市17個轄區按照與市中心距離分為市區和郊區，其中市區8個（2015年底靜安區和閘北區合并后為7個），郊區9個。在郊區和市區中各抽取2個區。被抽取的4個區中，3個較小的區（徐匯、普陀和閔行區）中所有的社區衛生服務中心（共36家）作為本次調查的合作單位，另1個較大的區（浦東新區）中隨機抽取15家社區衛生服務中心作為合作單位。第二階段，每家合作單位在調查工作啟動后，將在本單位接種其他疫苗并符合調查對象標準的新生兒納入調查對象范圍，直至樣本量達到要求為止。

122樣本量計算本次調查的不良反應以卡介苗淋巴結炎等較嚴重且較常見的不良反應為主，卡介苗淋巴結炎主動監測發生率估計為5%[1]左右。根據總體率調查樣本含量的計算公式為：

N=[JB（（][SX（]uα[]δ[SX）][JB））]2p（1-p），

式中uα為196，α取005，δ取001，p（估計發生率）取005，則所需調查的樣本量為1825例，考慮到可能的失訪以及發生率的不確定性，本次調查對象例數擴大為2550例，每家社區衛生服務中心調查50例。

123調查方法

在新生兒1月齡時（接種第2劑乙肝疫苗時），社區衛生服務中心將符合標準的新生兒納入研究對象，由家長簽署知情同意書，[JP2]隨后在3、6、9、18月齡時各隨訪檢查1次，主要檢查卡介苗接種部位和腋下淋巴結是否有不良反應，每次檢查后做好記錄。同時，要求家長在給兒童洗澡時自行觀察，發現不良反應主動報告。[JP]

社區衛生服務中心發現不良反應或接到家長報告后，逐級向區疾病預防控制中心和市疾病預防控制中心報告，市、區兩級疾病預防控制中心使用統一設計的調查表對病例進行調查，內容包括患者基本信息、卡介苗接種信息、疾病診斷和治療情況等。不良反應的診斷主要以醫院的臨床診斷和實驗室檢查為依據，必要時由異常反應調查診斷專家組做出診斷，不良反應定義和分類按照《全國疑似預防接種異常反應監測方案》[17]的規定。

13統計學分析

使用Microsoft Excel軟件建立數據庫，用SPSS 170和OpenEpi 301軟件進行統計分析。主要統計的指標為卡介苗不良反應發生率及其95%可信區間（95%CI）。

2結果

21基本情況

本次研究開始時共納入新生兒2557例，出生日期為2015年2月至2016年3月。由于遷移到其他社區或外省市等原因導致未完成全程隨訪的共146例，最終完成4次全程隨訪的共2411例。2411例中男性1307例，女性1104例；本市戶籍1661例，非本市戶籍750例；平均接種日齡為（30±147）日；平均出生體重為（33672±4369）g（表1）。33例出生時曾患疾病，其中新生兒黃疸10例，早產或低體重8例，先天性心臟病2例，新生兒窒息2例，肛周膿腫1例，其他疾病10例。

22卡介苗不良反應發生情況

本次研究共發現2例卡介苗不良反應病例，不良反應發生率為830/萬，其95%CI為139/萬～2741/萬。

2例卡介苗不良反應病例均為男性，

徐匯區和閔行區各1例，分別于出生后當天和第2天接種卡介苗，卡介苗接種部位均為左上臂。

卡介苗接種劑量（01 mL）、接種途徑（皮內注射）和接種程序均符合要求。

2例病例的臨床診斷均為卡介苗淋巴結炎，不良反應類型均為異常反應。病例1臨床表現為接種卡介苗26 d后，左腋下、雙側頸部、雙側頜下、雙側腹股溝均發現多個淋巴結腫大，其中左腋下淋巴結最大，約為15 mm×10 mm；采用免疫調節劑治療并隨訪2年后，癥狀有好轉，但仍存在腫大的淋巴結。病例2臨床表現為卡介苗接種91 d后接種部位出現紅腫、滲出，范圍逐步擴大，約30 mm×30 mm，接種9個半月后B超檢查顯示左側腋下、雙側頸部以及雙側腹股溝均有數個淋巴結腫大，其中左側腋下淋巴結最大，約為156 mm×63 mm，經免疫調節劑治療19個月后痊愈。

3討論

我國于1978年將卡介苗納入兒童計劃免疫，對新生兒實行普遍接種，主要用來預防兒童結核性腦膜炎和粟粒性結核等疾病。上海市接種率監測結果顯示，近年來上海市卡介苗接種率均達到99%以上。但由于卡介苗本身的特性不同于其他疫苗，其導致的嚴重不良反應的發生率明顯高于其他疫苗，特別是對于患有免疫缺陷性疾病的新生兒，接種卡介苗后可以導致非常嚴重的不良反應，甚至導致死亡，因此，卡介苗接種安全性一直受到關注。

卡介苗不良反應發生時間短的為接種后1個月，長者可達1年甚至更長，平均為接種后5個月，發生淋巴結腫大者通常需數月甚至數年才可痊愈[18]。國外關于卡介苗不良反應的監測結果顯示，卡介苗淋巴結炎的報告發生率約為186/10萬，全身播散性卡介苗感染為025/10萬，不同菌株導致的卡介苗骨髓炎報告發生率為27/10萬～729/10萬[19]。國內研究顯示，不同研究中卡介苗淋巴結炎發生率差異較大，范圍為014%～5%[1]。上海市2015—2017年卡介苗異常反應被動監測報告發生率為329/10萬劑（數據尚未發表）。本研究卡介苗不良反應發生率調查采用主動監測方式，對研究對象主動進行隨訪觀察，從1月齡隨訪至18月齡，可以較好地避免被動監測系統中的漏報現象，不良反應發生率更接近真實水平。調查中共發現2例不良反應病例，均為卡介苗淋巴結炎，不良反應發生率為830/萬，高于國外報告的水平，也高于全國被動監測報告的水平（388/10萬劑）[5]。2例不良反應病例均發生多部位多個淺表淋巴結腫大，但癥狀較輕， 未出現化膿破潰現象，經保守治療均能好轉，顯示上海市卡介苗接種安全性總體較好。本研究在上海市4個區（市區和郊區各2個）中開展，調查人數達到2411人，且隨訪時間較長，調查實施中質量控制較為嚴格，因此調查結果較為可信。由于卡介苗不良反應發生率低，本次調查只發現2例不良反應病例。因樣本量偏小，對于卡介苗不良反應報告發生率估計的準確性可能較差。同樣，由于樣本量不足，無法對病例的分布特征進行進一步分析和比較，也未能發現罕見不良反應病例，如骨髓炎、全身播散性卡介苗感染、瘢痕疙瘩、銀屑病等，但由于這些罕見不良反應發生率極低，通過增加樣本量以獲得足夠病例幾乎不可行，調查質量也不容易控制。因此，在卡介苗不良反應研究中，可采用主動監測和被動監測兩種方法進行，其中應以被動監測為主，以主動監測結果為補充，但前提是被動監測系統報告具有較高的敏感性，最大程度地減少病例的漏報，才能保證數據的準確性。

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（收稿日期：20180205）