對比年輕型與老年型帕金森病的多巴胺轉運蛋白及D2受體PET顯像

楊 暉，李 燦，杜 磊，王觀筠，寧 靜，齊 暢，王瑞民，徐白萱*

(1.中國人民解放軍總醫院核醫學科，2.神經內科，北京 100853)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是中老年人常見的神經系統變性疾病，其特征性病理改變是黑質多巴胺能神經元大量變性丟失，殘留神經元胞漿中Lewy小體形成。PD主要發生于50歲以上中老年人，臨床多表現為靜止性震顫、肌肉強直、動作遲緩和姿勢步態異常等。以發病年齡50歲為界值，PD被分為年輕型帕金森病(young onset PD， YOPD)和老年型帕金森病(late onset PD， LOPD)[1]。YOPD患者生存時間長、家庭醫療負擔重、社會心理問題較多，且在病情發展速度、多巴胺藥物反應性、治療并發癥等方面與LOPD有顯著不同，提示兩者間黑質—紋狀體多巴胺能神經通路改變可能存在差異[2]。本研究采用多巴胺轉運蛋白(dopamine transporter， DAT)及多巴胺D2受體PET顯像，旨在對比分析YOPD和LOPD患者腦內多巴胺通路的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年2月—2018年3月我院神經內科收治并確診的174例PD患者，男106例，女68例，年齡14～80歲，平均(62.5±17.8)歲。參照英國倫敦帕金森協會腦庫診斷標準[3]診斷PD，且所有患者均接受腦DAT及多巴胺D2受體PET顯像。排除合并腦軟化灶或腦腫瘤者以及合并嚴重自主神經受累或認知功能損害者。YOPD組13例，男7例，女6例，年齡14～40歲，中位年齡32歲。采用隨機抽樣方法從161例發病年齡≥50歲的患者中隨機抽取20例納入LOPD組，男15例，女5例，年齡52～76歲，中位年齡65歲。記錄患者的臨床資料，包括病程、Hoehn and Yahr分期、統一帕金森病評定量表運動功能評分(unified Parkinson disease rating scale part Ⅲ， UPDRS Ⅲ)以及起病側別。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Biograph 64 TruePoint PET/CT和GE Discovery VCT掃描儀。檢查前均使患者安靜休息至少30 min，經肘靜脈注射示蹤劑。DAT顯像示蹤劑使用11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)，多巴胺D2受體顯像使用雷氯必利(11C-Raclopride)，均由我科采用住友加速器與派特生物技術公司多功能合成模塊自行生產，放化純度99%，劑量180～250 MBq。注射顯像劑后，待患者繼續安靜休息30 min后進行腦顯像，頭部采集1個床位，PET采集時間4 min，以迭代法算法重建圖像，層厚5 mm。CT掃描管電壓120 kV、管電流110 mA，經CT衰減矯正后獲得軸位、矢狀位和冠狀位PET/CT圖像，并配準至標準腦結構圖。2項檢查間隔時間為1～7天。

1.3 數據處理及圖像分析 采用波爾腦定量系統PET版(版本2.0，北京雅森科技發展有限公司)，由2名核醫學專業主治醫師觀察旋轉MIP圖和連續斷層圖像，對PET顯像結果進行初步視覺分析。雙側尾狀核(頭部、體部、尾部)和雙側殼核(前部、后部)放射性分布均勻、飽滿為顯影正常[4]。通過與標準腦結構匹配校準，計算機軟件自動在左右側尾狀核、殼核、小腦皮層勾畫ROI，獲得ROI內放射性計數，見圖1。計算尾狀核和殼核DAT、D2受體結合量指數，結合量指數=尾狀核或殼核ROI內放射性計數/小腦皮層放射性計數-1，反映DAT和D2受體的數量[5-6]；計算尾狀核和殼核左右側放射性不對稱指數，計算方法為：[(L-R)/(L+R)]×2×100，其中L和R分別為左側和右側ROI內放射性計數。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示。對YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核DAT、D2受體結合量指數及不對稱指數采用協方差分析進行比較，以矯正病程和UPDRS Ⅲ評分的影響。對不符合正態分布的計量及等級資料以中位數(上下四分位數)表示，2組間年齡、病程、Hoehn and Yahr分期、UPDRS Ⅲ評分的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

YOPD組與LOPD組年齡差異有統計學意義(Z=-4.80，P<0.01)，病程、Hoehn and Yahr分期、UPDRS Ⅲ評分差異無統計學意義(P均>0.05)，見表1。YOPD組8例左側肢體起病，5例右側起病；LOPD組中，13例左側起病，7例右側起病。

表1 YOPD組與LOPD組臨床資料比較[中位數(上下四分位數)]

圖1 波爾腦定量系統自動勾畫ROI示意圖 A.軸位； B.矢狀位； C.冠狀位

13例YOPD患者中，11例雙側紋狀體DAT分布減低伴D2受體表達上調，起病對側較明顯，見圖2；2例患者DAT分布正常伴D2受體表達上調，見圖3。20例LOPD患者雙側紋狀體均見DAT分布減低、D2受體表達上調，起病對側較明顯，見圖4。

YOPD組與LOPD組間起病對側和起病同側尾狀核、殼核DAT結合量指數差異均無統計學意義(P均>0.05)；YOPD組尾狀核與殼核的DAT不對稱指數均高于LOPD組，差異均有統計學意義(P均<0.05)；見表2。

YOPD組起病對側和起病同側殼核D2受體結合量指數均高于LOPD組，差異均有統計學意義(P均<0.05)，而2組間尾狀核D2受體結合量指數差異無統計學意義(P均>0.05)；2組間尾狀核及殼核D2受體不對稱指數差異均無統計學意義(P均>0.05)；見表3。

3 討論

DAT位于多巴胺神經元突觸前膜，能重新攝取釋放進突觸間隙的多巴胺遞質，反映多巴胺神經元突觸前功能。DAT減少與PD發展關系密切。11C-CFT PET顯像已經成為研究PD的重要影像學手段之一[7]。與LOPD相似，YOPD患者多以殼核受累為主，伴不同程度尾狀核受累。國外一項組織病理學研究[8]表明，黑質多巴胺神經元缺失以腹外側致密部為主，而后者神經纖維投向殼核后部。本研究結果顯示YOPD組與LOPD組間起病對側和起病同側尾狀核、殼核DAT結合量指數差異均無統計學意義(P均>0.05)，提示YOPD患者突觸前膜DAT數量與LOPD患者無差異，表明黑質—殼核通路多巴胺能神經元缺失程度相似。本研究還發現YOPD組尾狀核與殼核的DAT不對稱指數均高于LOPD組(P均<0.05)，提示YOPD患者起病對側尾狀核、殼核神經元受累程度明顯大于起病同側，且這種側別差異比LOPD更為明顯。PD患者多為單側起病，并逐漸累及雙側肢體。關于單側起病的原因目前尚未明確。起病癥狀的側別對于診斷與鑒別診斷以及制定治療策略等方面有重要作用。既往研究[9]顯示，右側肢體起病的PD患者更易并發認知功能障礙，左側肢體起病者預后相對較好，其機制有待組織病理學研究證實。

表2 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核DAT結合量指數和不對稱指數比較(±s)

表2 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核DAT結合量指數和不對稱指數比較(±s)

組別起病對側結合量指數尾狀核殼核起病同側結合量指數尾狀核殼核不對稱指數尾狀核殼核YOPD組(n=13)1.47±0.611.12±0.231.63±0.311.52±0.400.29±0.120.33±0.15LOPD組(n=20)1.38±0.401.08±0.741.55±0.281.47±0.370.16±0.130.24±0.08F值1.511.181.761.363.893.24P值0.610.850.450.720.010.03

表3 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核D2受體顯像結合量指數和不對稱指數比較(±s)

表3 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核D2受體顯像結合量指數和不對稱指數比較(±s)

組別起病對側結合量指數尾狀核殼核起病同側結合量指數尾狀核殼核不對稱指數尾狀核殼核YOPD組(n=13)3.31±0.284.67±2.012.20±0.313.28±0.710.32±0.150.28±0.13LOPD組(n=20)2.89±0.753.15±1.021.98±0.792.68±0.650.46±0.230.37±0.19F值2.923.871.953.490.940.50P值0.060.010.190.020.060.15

圖2 患者男，37歲，YOPD，右側起病，病程12個月 DAT顯像PET圖(A)、D2受體顯像PET圖(B)、DAT顯像PET/CT融合圖(C)和D2受體顯像PET/CT融合圖(D)示雙側殼核DAT分布減低，D2受體表達上調，左側為著 圖3 患者女，22歲，YOPD，左側起病，病程153個月 DAT顯像PET圖(A)和D2受體顯像PET圖(B)、DAT顯像PET/CT融合圖(C)和D2受體顯像PET/CT融合圖(D)示雙側殼核DAT分布正常，D2受體表達上調 圖4 患者男，62歲，LOPD，右側起病，病程78個月 DAT顯像PET圖(A)和D2受體顯像PET圖(B)、DAT顯像PET/CT融合圖(C)和D2受體顯像PET/CT融合圖(D)示雙側殼核DAT分布減低，D2受體表達上調，左側為著

紋狀體突觸后膜多巴胺D2受體狀態與PD的疾病發展、治療效果有密切關系[10]。早期PD患者突觸后膜D2受體表達上調，但疾病晚期D2受體數量亦逐漸減少，與多巴胺神經元數量絕對值減少有關[11]。本研究結果顯示，YOPD患者起病對側和起病同側殼核D2受體結合量指數均高于LOPD組(P均<0.05)。分析可能原因：①YOPD患者突觸后膜D2受體數量絕對值增高；②D2受體親和力增高。治療PD的藥物多作用于多巴胺D2受體，國內外諸多臨床研究[7，12]結果表明，藥物治療效果在YOPD患者優于LOPD患者。本研究結果提示，突觸后膜有更多或更具親和力的受體可能是YOPD患者療效較好的原因。

本研究YOPD組2例患者DAT顯像結果視覺分析正常，但D2受體顯像雙側殼核均上調。研究[13-14]顯示，約10%臨床確診PD患者的DAT顯像結果正常，認為可能因病情較輕導致輕微圖像異常而未被肉眼識別，或為SWEDDs(subjects with scans without evidence of dopamine deficiency)現象[15]。本研究中這2例患者均表現為典型的運動功能癥狀，美多芭治療效果好，且D2受體表達均上調， SWEDDs的可能性較大。值得注意的是，這2例患者均有PD相關陽性家族史，提示基因缺陷可能在此類患者疾病的發生機制中具有一定作用。

本研究為回顧性分析，且國內外對于YOPD的年齡界定尚不統一，簡單按年齡因素對PD進行分類，可能忽略基因、環境、精神心理等因素對于疾病發生發展的影響，從而干擾對PD患者的PET研究。

總之，YOPD紋狀體多巴胺神經元功能受損程度及側別差異與LOPD有顯著不同，提示其病理基礎存在差異，可能為尋找新的治療靶點提供依據。