血漿同型半胱氨酸水平與老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的關系研究

劉杰，黃鵬，張慧敏，孫靜，孫瑜，劉愛平，王靈娜，薛偉

高血壓發病率隨年齡增長而升高，老年人是高血壓的高發人群。H型高血壓指原發性高血壓患者空腹血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平≥10 μmol/L，據統計，H型高血壓約占成人原發性高血壓患者的75%［1］。近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）與動脈粥樣硬化、心血管疾病及腦卒中的發生、發展密切相關［2］，血漿Hcy水平每升高5 μmol/L則冠狀動脈疾病發生風險增加33%［3-4］、腦血管疾病發生風險增加59%［5］。目前，HHcy已作為獨立危險因素而被納入高血壓危險分層依據，及早發現HHcy并控制血漿Hcy水平可有效降低心腦血管疾病發生風險。本研究旨在探討血漿Hcy水平與老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015—2017年民航總醫院收治的老年（年齡≥60歲）高血壓患者160例，根據血漿Hcy水平分為H型高血壓組（Hcy≥10 μmol/L，n=110） 和 非 H 型 高 血 壓 組（Hcy＜10 μmol/L，n=50），根據冠心病和/或缺血性腦血管病發生情況分為A組（發生冠心病和/或缺血性腦血管病，n=141）和B組（未發生冠心病和/或缺血性腦血管病，n=19）。高血壓的診斷標準參照《中國高血壓防治指南2010》［6］，即在未使用降壓藥物情況下非同日測量3次平均收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg；經冠狀動脈CT血管造影（CTA）發現冠狀動脈中度以上狹窄（狹窄率≥50%）或冠狀動脈造影發現冠狀動脈管腔狹窄率≥70%即診斷為冠心病［7］；缺血性腦血管病的診斷需經顱腦CT或磁共振成像檢查證實［8-9］。排除標準：（1）繼發性高血壓患者；（2）存在惡性腫瘤、免疫系統疾病、血液系統疾病者；（3）近期有嚴重感染史者；（4）伴嚴重肝腎功能不全者；（5）存在酗酒、服用B族維生素及葉酸、出血性腦卒中等可能影響血漿Hcy水平者。本研究經民航總醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 回顧性分析所有患者臨床特征，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙時間≥1年）、飲酒史（飲酒時間≥1年）、糖尿病病史、高脂血癥病史、高血壓病程、冠心病及缺血性腦血管病發生情況、實驗室檢查指標；其中實驗室檢查指標的檢測需采集患者入院后次日清晨空腹靜脈血4～5 ml，4 ℃、4 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm）并分離血漿，于2 h內采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）及血漿三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、C反應蛋白（CRP）水平；血漿Hcy水平的檢測采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA），試劑盒購自上海研域生物科技有限公司并嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿BUN、Cr、CRP水平的相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 H型高血壓組與非H型高血壓組患者臨床特征比較 H型高血壓組與非H型高血壓組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高血壓病程、FPG及血漿TG、TC、HDL、LDL、UA、Cr、CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；H型高血壓組患者冠心病、缺血性腦血管病、冠心病并缺血性腦血管病發生率及血漿BUN水平高于非H型高血壓組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 A組與B組患者臨床特征比較 A組與B組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、FPG及血漿UA、Cr水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；A組患者中有高脂血癥病史者所占比例及血漿BUN、CRP、Hcy水平高于B組，高血壓病程長于B組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以是否發生冠心病和/或缺血性腦血管病（賦值：否=0，是=1）為因變量，以年齡（賦值：≤75歲=0，＞75歲=1）、性別（賦值：女性=0，男性=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、高脂血癥病史（賦值：無=0，有=1）、高血壓病程（賦值：實測值）、FPG（賦值：實測值）及血漿UA（賦值：實測值）、BUN（賦值：實測值）、Cr（賦值：實測值）、CRP（賦值：實測值）、Hcy（賦值：實測值）水平為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，吸煙史、高血壓病程、FPG及血漿BUN、CRP、Hcy水平是老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 H型高血壓組與非H型高血壓組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics in elderly hypertension patients with HHcy or not

表2 A組與B組患者臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease or not

表3 老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease in elderly hypertension patients

2.4 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患 者 血 漿 BUN（r=0.252，P=0.001）、Cr（r=0.232，P=0.003）、CRP（r=0.169，P=0.032）水平呈正相關（見圖 1～3）。

3 討論

高血壓是老年人常見慢性疾病之一，可導致多種靶器官損傷，如心臟、血管、腦、腎臟等功能性或器質性改變，嚴重影響老年人身體健康和生活質量。近年來隨著人口老齡化進程加劇，我國高血壓發病率呈現逐年升高趨勢，且多數高血壓患者伴有血漿Hcy水平升高［10］。Hcy是蛋氨酸代謝的中間產物，具有多種生物學效應，有研究表明，血漿Hcy水平升高可加速動脈粥樣硬化進程并增加心腦血管疾病發生風險［11］，但目前暫無關于降低老年及高齡H型高血壓患者血漿Hcy水平是否會與中青年H型高血壓患者同樣獲益的臨床研究。

圖1 血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿BUN水平相關性的散點圖Figure 1 Scatter plot for correlation between plasma Hcy level and plasma BUN level in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease

圖2 血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿Cr水平相關性的散點圖Figure 2 Scatter plot for correlation between plasma Hcy level and plasma Cr level in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease

本研究結果顯示，H型高血壓組患者冠心病、缺血性腦血管病、冠心病并缺血性腦血管病發生率高于非H型高血壓組，分析其主要原因為血漿Hcy水平升高導致高血壓患者動脈粥樣硬化進程加速。近年來國內外文獻報道的H型高血壓患者心腦血管疾病發病機制主要包括以下方面：（1）Hcy可促進平滑肌細胞內cyclin mRNA、fos癌基因表達及Ca2+內流、線粒體Ca2+釋放，繼而誘導平滑肌細胞增殖，造成血管壁增厚、血管壁結構破壞及血管重構、體循環阻力增加，導致血壓升高［12］；（2）Hcy通過增強氧化應激及內質網應激而導致血管內皮細胞功能障礙、血管舒張物質釋放減少、血管彈性降低［13］；（3）Hcy與血脂代謝異常協同作用而導致巨噬細胞對氧化的LDL胞吞及降解作用增強，Hcy通過水解過程從內吞的巰基化LDL中釋放并產生大量氧自由基和脂質過氧化產物［12，14］；（4）Hcy可增加機體血管緊張素活性并上調血管緊張素Ⅱ水平［15］；（5）Hcy可破壞機體正常凝血機制并導致血小板功能紊亂、血液凝固加速，產生血管內皮細胞毒性作用并造成血小板聚集性及黏附性增加。

圖3 血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿CRP水平相關性的散點圖Figure 3 Scatter plot for correlation between plasma Hcy level and plasma CRP level in elderly hypertension patients complicated with coronary heart disease and/or ischemic cerebrovascular disease

既往研究表明，Hcy參與氧化應激并造成血管內皮細胞損傷、修復延遲，繼而導致血管內皮細胞功能障礙、脂質過氧化并導致動脈粥樣硬化，同時可促進平滑肌細胞過度增殖、纖維化而加速動脈粥樣硬化進程［16］；Hcy與血脂代謝紊亂具有協同作用，可促進LDL氧化，且血漿Hcy水平升高可縮短血小板存活周期并使其聚集性、黏附性增強，進而導致血栓形成及心腦血管疾病發生風險升高等；在危險因素相同情況下，血漿Hcy水平越高則冠心病患者冠狀動脈病變程度越重，但具體作用機制尚不明確［17-18］。本研究結果顯示，A組患者中有高脂血癥病史者所占比例及血漿BUN、CRP、Hcy水平高于B組，高血壓病程長于B組，進一步行多因素Logistic回歸分析發現血漿Hcy水平是老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的獨立影響因素，行Pearson相關分析發現血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿CRP水平呈正相關，提示Hcy可通過增強機體炎性反應及氧化應激而損傷血管內皮功能，促進動脈粥樣硬化發生、發展，最終導致冠心病及缺血性腦血管病的發生。值得注意的是，BUN、Cr是反映早期腎功能損傷的常用指標，本研究進行的Pearson相關分析發現血漿Hcy水平與老年高血壓并冠心病和/或缺血性腦血管病患者血漿BUN、Cr水平亦呈正相關，分析其可能原因為Hcy可引起腎小球動脈收縮及腎動脈硬化，進而影響腎血流動力學穩定，導致腎小球硬化和腎小管損傷［19］。

綜上所述，與老年非H型高血壓患者相比，老年H型高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病發生風險較高；血漿Hcy水平是老年高血壓患者冠心病和/或缺血性腦血管病的獨立影響因素，且與血漿BUN、Cr、CRP水平密切相關，因此臨床應注意監測老年高血壓患者血漿Hcy水平，及早發現并控制Hhcy以降低其冠心病和/或缺血性腦血管病發生風險。

作者貢獻：劉杰、黃鵬、張慧敏、薛偉進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；劉杰、孫靜、孫瑜進行試驗實施、評估、資料收集；劉愛平、王靈娜進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。