早期使用阿司匹林與重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死并心房顫動臨床療效的對比研究

楊駿，王鑫

急性腦梗死是指大腦血液循環(huán)障礙導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性壞死，起病突然，病情進(jìn)展較快，致殘率及病死率較高［1］。既往研究表明，心房顫動是急性腦梗死的獨立危險因素，急性腦梗死并心房顫動患者病情嚴(yán)重，溶栓治療效果較差［2］。阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物。重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是一種糖蛋白，僅與纖維蛋白結(jié)合后才發(fā)揮溶栓作用。本研究旨在比較早期使用阿司匹林與rt-PA治療急性腦梗死并心房顫動的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年11月陜西省人民醫(yī)院收治的急性腦梗死并心房顫動患者80例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［3］中的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)心電圖檢查診斷為心房顫動。根據(jù)治療方法將所有患者分為對照組（n=45）和觀察組（n=35），兩組患者性別、年齡、發(fā)病至入院時間、腦卒中病史、糖尿病病史、吸煙率、收縮壓及舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)陜西省人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）符合靜脈溶栓治療指征［4］；（3）發(fā)病至入院時間＜3 h；（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分7～22分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)動脈瘤病史；（2）有活動性出血及創(chuàng)傷骨折史；（3）合并癲癇等其他疾病所致神經(jīng)功能缺損者；（4）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（5）合并血液系統(tǒng)疾病者；（6）入組前3個月有腦梗死、頭部創(chuàng)傷、手術(shù)史者；（7）入組前21 d有消化道或泌尿系統(tǒng)出血史者；（8）合并精神疾病或明顯意識障礙、認(rèn)知障礙者；（9）妊娠期婦女。

1.3 治療方法 對照組患者入院后24 h內(nèi)給予阿司匹林腸溶片（湖南金泰制藥有限公司生產(chǎn)）口服治療，100 mg/次，1次/d；觀察組患者入院后24 h內(nèi)給予rt-PA〔Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG（德國）生產(chǎn)〕靜脈溶栓治療，具體用法：0.9 mg/kg（最大劑量≤90 mg），先將總劑量的10%于1 min內(nèi)靜脈注射，剩余劑量于60 min內(nèi)靜脈滴注。治療期間進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，并嚴(yán)格控制血壓、血糖，如患者病情惡化則立即停止溶栓治療。之后兩組患者均給予阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服治療6 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：以治療后NIHSS評分減少91%～100%判定為臨床治愈；以治療后NIHSS評分減少46%～90%判定為顯著進(jìn)步；以治療后NIHSS評分減少19%～45%判定為進(jìn)步；以治療后NIHSS評分減少或增加≤18%判定為無效；以治療后NIHSS評分增加＞18%判定為惡化。（2）比較兩組患者治療前后NIHSS評分、改良Rankin量表（mRS）評分及Barthel指數(shù)（BI）評分，NIHSS評分越高提示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，mRS評分越低提示患者神經(jīng)功能恢復(fù)越好，BI評分越高提示患者日常生活能力越好。（3）比較兩組患者治療前后缺血再灌注損傷相關(guān)指標(biāo)，采用硫代巴比妥酸比色法檢測血清丙二醛（MDA）水平，采用化學(xué)比色法檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、細(xì)胞纖維連接蛋白（c-Fn）水平。（4）記錄兩組患者治療期間缺血再灌注損傷事件、出血性轉(zhuǎn)化（HT）及不良反應(yīng)發(fā)生情況，缺血再灌注損傷事件包括室性期前收縮、陣發(fā)性室性心動過速、竇性心動過速、一過性低血壓；參照歐洲急性卒中協(xié)作研究（ECASS）分類標(biāo)準(zhǔn)及CT檢查結(jié)果將HT分為出血性腦梗死（HI）和腦實質(zhì)出血（PH），HI包括HI-1型（梗死部位周邊點狀出血）、HI-2型（梗死部位片狀出血，但無明顯占位效應(yīng)），PH包括PH-1型（輕度占位效應(yīng)，形成血腫，但血腫面積＜30%梗死面積）、PH-2型（明顯占位效應(yīng)，血腫面積≥30%梗死面積，CT檢查顯示遠(yuǎn)離梗死部位出血）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=7.470，P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 NIHSS評分、mRS評分及BI評分 治療前兩組患者NIHSS評分、mRS評分及BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者NIHSS評分和mRS評分低于對照組，BI評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS評分、mRS評分及BI評分比較（x± s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score，mRS score and Barthel index between the two groups before and after treatment

2.3 缺血再灌注損傷相關(guān)指標(biāo) 兩組患者治療前后血清MDA、SOD、MMP-9、c-Fn水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后缺血再灌注損傷相關(guān)指標(biāo)比較（x±s）Table 4 Comparison of related index of ischemia reperfusion injury between the two groups before and after treatment

2.4 缺血再灌注損傷事件發(fā)生率 治療期間，對照組患者缺血再灌注損傷事件發(fā)生率為22.2%，觀察組為37.1%；兩組患者治療期間缺血再灌注損傷事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.902，P＞0.05，見表5）。

2.5 HT發(fā)生率 治療期間，對照組患者HT發(fā)生率為11.1%，觀察組為20.0%；兩組患者治療期間HT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.220，P＞0.05，見表6）。

表5 兩組患者治療期間缺血再灌注損傷事件發(fā)生情況（例）Table 5 Incidence of ischemia reperfusion injury in the two groups during treatment

表6 兩組患者治療期間HT發(fā)生情況（例）Table 6 Incidence of HT in the two groups during treatment

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，對照組患者發(fā)生血壓升高2例，胃腸道反應(yīng)3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%；觀察組患者發(fā)生血壓升高1例，胃腸道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.141，P＞0.05）。

3 討論

既往研究表明，急性腦梗死并心房顫動患者病情較重，分析原因主要為心源性栓子脫落易引發(fā)大面積腦梗死［6-7］。阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，其可通過增加巨噬細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體、減少巨噬細(xì)胞數(shù)量而發(fā)揮抗血小板、保護(hù)血管、穩(wěn)定斑塊、改善血液高凝狀態(tài)、促進(jìn)血液循環(huán)、預(yù)防血栓等作用，已被廣泛用于治療腦血栓、心絞痛、缺血性心臟病等［8-9］；此外，阿司匹林口服吸收效果較好，在全身組織分布廣；但其溶栓治療起效較慢，且給藥后難以及時恢復(fù)腦血流［10］。rt-PA最早于1995年由美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（NINDS）提出，屬于第2代選擇性纖溶酶原激活劑，其能特異性激活血栓中纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶，進(jìn)而溶解血栓，并對全身抗凝及纖溶功能影響較小［11］。既往研究表明，急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓治療能使患者獲益，主要改善患者生活質(zhì)量及肢體功能，故被認(rèn)為是急性腦梗死患者一線治療方案［12］。但rt-PA可導(dǎo)致缺血再灌注損傷，產(chǎn)生大量氧自由基，破壞血-腦脊液屏障，增加毛細(xì)血管通透性，使血液外滲并進(jìn)入腦實質(zhì)，引發(fā)HT，甚至導(dǎo)致患者死亡。近期有研究結(jié)果顯示，急性腦梗死并心房顫動患者早期使用rt-PA靜脈溶栓治療血管再通率較高，患者預(yù)后較佳［13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后NIHSS評分和mRS評分低于對照組，BI評分高于對照組，與徐緩等［14］研究結(jié)果基本一致，提示與早期使用阿司匹林相比，早期使用rt-PA靜脈溶栓治療能更有效地提高急性腦梗死并心房顫動患者臨床療效，減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者日常生活能力。

MDA是氧自由基與生物膜不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物之一。劉運平等［15］研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注損傷后MDA水平升高。SOD具有清除氧自由基、抗氧化、拮抗自由基損傷等作用，可用于評估氧自由基清除能力。MMP-9具有降解及重新塑造細(xì)胞外基質(zhì)等作用，可破壞毛細(xì)血管間的緊密聯(lián)系及基底膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血漿及紅細(xì)胞透過血-腦脊液屏障，誘導(dǎo)血管源性腦水腫及HT，故MMP-9可預(yù)測溶栓后HT發(fā)生風(fēng)險。c-Fn是基底膜的重要組成部分，可加強(qiáng)細(xì)胞及基質(zhì)間粘連作用，參與上皮組織修復(fù)、增殖分化、促凝血等多種生理過程。既往研究表明，血清MDA、SOD、MMP-9及c-Fn水平可反映腦缺血再灌注損傷程度［16］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后血清MDA、SOD、MMP-9、c-Fn水平及治療期間缺血再灌注損傷事件發(fā)生率、HT發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，提示與早期使用阿司匹林相比，早期使用rt-PA靜脈溶栓治療未增加急性腦梗死并心房顫動患者缺血再灌注損傷事件、HT發(fā)生風(fēng)險，且安全性較高。

綜上所述，與早期使用阿司匹林相比，早期使用rt-PA靜脈溶栓治療能更有效地提高急性腦梗死并心房顫動患者臨床療效，減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者日常生活能力，且未增加缺血再灌注損傷事件、HT、不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。