胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案治療肺結核的臨床療效及其對細胞免疫功能、炎性因子的影響

黃彩轉，吳麗群，黃遠江，周云

肺結核是一種慢性傳染性肺疾病，由結核桿菌感染所致，主要臨床表現為咳嗽、咳痰等。近年來隨著異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一線抗結核藥物廣泛應用及其不良反應、耐藥情況增多，二線抗結核藥物如利福噴丁、左氧氟沙星等在臨床應用逐漸增多［1］。利福噴丁是一種新型的半合成利福霉素類抗生素，具有吸收快、不良反應較少、t1/2較長等優勢［2］。胸腺五肽是一種免疫增強劑，可提高機體對結核桿菌的抵抗能力，與抗結核藥物具有協同作用［3］。本研究旨在探討胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案治療肺結核的臨床療效及其對細胞免疫功能、炎性因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年9月海南醫學院第二附屬醫院收治的肺結核患者98例，均符合肺結核診斷標準［4］，且痰涂片陽性。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者；（2）對本研究所用藥物過敏者；（3）存在精神障礙者；（4）長期服用免疫制劑者。根據隨機分組設計將所有患者分為對照組和觀察組，每組49例。對照組患者中男19例，女30例；年齡62～86歲，平均年齡（72.9±7.5）歲；病程2～5年，平均病程（3.1±0.8）年。觀察組患者中男20例，女29例；年齡61～88歲，平均年齡（73.5±8.1）歲；病程2～6年，平均病程（3.4±0.9）年。兩組患者性別（χ2=0.043）、年齡（t=0.0381）、病程（t=1.744）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經海南醫學院第二附屬醫院倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用含利福噴丁化療方案進行治療：異煙肼（安徽仁和藥業有限公司生產，國藥準字H34020788）0.3 g/次，1次/d；吡嗪酰胺（江蘇永大藥業有限公司生產，國藥準字H32024490）1.25 g/次，1次/d；乙胺丁醇（長春迪瑞制藥有限公司生產，國藥準字H22022127）0.75 g/次，1次/d；利福噴丁（四川明欣藥業有限責任公司生產，國藥準字H10840004）0.6 g/次，2次/周。觀察組患者在對照組基礎上加用胸腺五肽（海南中和藥業股份有限公司生產，國藥準字H20052528）治療，胸腺五肽1 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d。2個月為1個療程，兩組患者均連續治療3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標準［5］：臨床癥狀完全消失，痰涂片陰性，影像學檢查顯示病灶完全吸收判定為治愈；臨床癥狀基本消失，痰涂片陰性，影像學檢查顯示病灶吸收明顯判定為顯效；臨床癥狀有所減輕，痰涂片陰性，影像學檢查顯示病灶有所吸收判定為有效；臨床癥狀、痰涂片及影像學檢查均無明顯改變判定為無效。

1.3.2 病灶吸收情況 通過胸片或CT檢查評估兩組患者入院時及治療后病變范圍，病變范圍為所有病灶相加后占有的肺野數。病灶吸收情況判定標準：以病灶吸收≥原病灶直徑1/2判定為顯著吸收；以病灶吸收＜原病灶直徑1/2判定為吸收；以病灶未吸收判定為無變化；以病灶擴散判定為惡化。

1.3.3 痰菌轉陰率 比較兩組患者治療1、3、6個月痰菌轉陰率，痰菌轉陰標準［6］：治療期間每個月復查痰涂片2次，連續2個月痰菌陰性且未復陽。

1.3.4 細胞免疫功能指標 分別于治療前后抽取兩組患者外周靜脈血4 ml，采用美國BD FACSAria Ⅲ流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群，包括細胞分數、細胞分數、細胞分數及細胞比值。

1.3.5 炎性因子 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測白介素10（IL-10）、干擾素γ（IFN-γ）、轉化生長因子β1（TGF-β1），試劑盒均購自美國R&D公司。

1.3.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括肝功能異常、胃腸道反應、頭暈、發熱等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=5.995，P=0.011，見表1）。

2.2 病灶吸收情況 觀察組患者病灶吸收情況優于對照組，差異有統計學意義（u=3.235，P=0.001，見表2）。

2.3 痰菌轉陰率 觀察組患者治療1、3、6個月痰菌轉陰率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 炎性因子 治療前兩組患者血清IL-10、IFN-γ、TGF-β1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清IL-10、TGF-β1水平低于對照組，血清IFN-γ水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。2.6 不良反應發生率 觀察組患者治療期間不良反應發生率為12.8%（5/49），低于對照組的30.8%（12/49），差異有統計學意義（χ2=4.627，P=0.031，見表6）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者病灶吸收情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of focal absorbing state between the two groups

表3 兩組患者治療1、3、6個月痰菌轉陰率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of sputum negative conversion rate between the two groups 1 month，3 and 6 months after treatment

表4 兩組患者治療前后細胞免疫功能指標比較（x±s）Table 4 Comparison of index of cellular immune function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s，ng/L）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療期間不良反應發生情況（例）Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

肺結核是一種慢性傳染性疾病，多發于老年人及免疫力低下者，主要侵犯肺組織而引發呼吸系統癥狀，部分患者可形成肺部空洞［7］。近年來肺結核發病率不斷升高，一線抗結核藥物不良反應較大、患者依從性較差，且由于其廣泛應用及抗結核作用位點突變而導致耐多藥菌株產生，進而影響肺結核治療效果［8］。

利福噴丁是利福平衍生物，其主要結構是利福霉素，對結核桿菌具有較強的抑制和殺滅作用，其藥效是利福平的2～10倍［9］。利福噴丁的主要藥理機制是與細菌RNA多聚酶結合而影響磷酸酯鏈形成，進而抑制細菌RNA合成，阻斷RNA轉錄，抑制DNA與蛋白質合成，進而達到抗菌目的；另外，其對原核細胞多聚酶具有高度選擇性，而肺結核分枝桿菌對利福噴丁較敏感［10］。利福噴丁經口服用后吸收較快，6～8 h可達到高峰濃度，均勻分布于患者體液及全身組織中，t1/2長達12 h，與血清蛋白結合率高達98%～99%［11］。

胸腺五肽是由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸5種氨基酸組成，其主要有效成分是胸腺α1［12］。有研究表明，胸腺五肽與胸腺生成素Ⅱ均有類似活性，可調節機體T淋巴細胞發育、分化及成熟，改善免疫低下、自身免疫系統疾病、胸腺免疫低下等情況，進而增強機體免疫功能［13］。胸腺五肽與結核分枝桿菌具有類似抗原，故其可加強抗結核藥物治療效果。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效和病灶吸收情況優于對照組，治療1、3、6個月痰菌轉陰率高于對照組，提示胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案治療肺結核臨床療效確切，能有效促進肺部病灶吸收，提高痰菌轉陰率。分析原因可能如下：胸腺五肽可通過激活T淋巴細胞而增強機體免疫功能，與含利福噴丁化療方案聯合可進一步抑制和殺滅結核分枝桿菌，促進患者康復。T淋巴細胞是反映細胞免疫功能的重要指標，而細胞免疫又是肺結核的主要免疫保護機制，故通過監測T淋巴細胞指標可反映機體免疫狀態及預測肺結核化療效果［14］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者細胞分數、細胞分數、細胞分數及細胞比值均高于對照組，提示胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案可有效提高肺結核患者細胞免疫功能。

結核病免疫通常被認為是由T淋巴細胞介導，巨噬細胞和其他免疫細胞參與，通過細胞因子傳遞信號完成的免疫反應過程。IL-10屬于Th2型細胞因子，可抑制樹突狀細胞成熟，參與體液免疫反應，誘導免疫耐受。IFN-γ屬于Th1型細胞因子，可促進T淋巴細胞增殖，活化巨噬細胞，與結核病保護性免疫反應有關。既往研究表明，肺結核患者IL-10水平升高，而IFN-γ水平降低，提示肺結核患者保護性免疫反應減弱［15］。TGF-β1是一種免疫抑制劑，可抑制T淋巴細胞增殖及促進結核分枝桿菌生長。有研究表明，TGF-β1與結核病活動性變化有關［16］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清IL-10、TGF-β1水平低于對照組，血清IFN-γ水平高于對照組，提示胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案能有效降低肺結核患者血清炎性因子水平。筆者推測胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案可能通過促進IFN-γ上調及IL-10、TGF-β1下調而恢復機體Th1/Th2平衡，進而增強機體免疫功能。本研究結果還顯示，觀察組患者治療期間不良反應發生率低于對照組，提示胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案治療肺結核安全性較高。

綜上所述，胸腺五肽聯合含利福噴丁化療方案治療肺結核的臨床療效確切，能有效促進病灶吸收及痰菌轉陰，改善細胞免疫功能，降低血清炎性因子水平，且安全性較高。但本研究為單中心研究且樣本量較小，研究結果結論仍需多中心、大樣本量研究進一步證實。