卒中后抑郁的診療研究進展

楊海榮 李雪斌 黃小睿

【關鍵詞】卒中后抑郁；機制；治療

中圖分類號：R743.3；R749.4+1文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.05.024

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指以失眠早醒、易疲乏、情緒低落、強烈絕望感或伴焦慮癥狀及心境低下為特點的抑郁癥，是繼發性精神障礙。既往研究發現患病率波動范圍在10%～68%之間，多數集中在40%～50%，首次腦梗死PSD的發生率為33.97%[1]，卒中后3個月內發病率可達586%，以輕度抑郁為主要類型[2]。國內外研究得到的共識為PSD易發階段為腦卒中后幾個星期到幾個月，以輕中度抑郁為主。造成各項研究數據波動較大的原因可能與隨訪時間、研究對象、診斷工具及標準不同相關。PSD不僅延長住院時間，增加住院費用，降低神經康復效果及生活質量，還可顯著增加此類患者的自殺率及死亡率。目前越來越多的臨床工作者及研究學者認識到PSD的危害性，現將近幾年在PSD診療方面的研究作簡要綜述。

1發病機制

盡管國內外學者對PSD發病機制進行了大量研究，但目前仍尚未完全闡明。總結近年來學者的研究成果，其發生機制主要包含兩種假說：應激反應性機制和原發內源性機制，但大多學者認為PSD的發生是腦實質損傷及心理社會應激反應綜合作用的結果。反應性機制認為PSD的發生為腦卒中患者短時間內在社會、家庭、工作中出現角色變化，無法及時適應新角色，造成應激障礙。研究發現依賴性強、日常生活能力差、患有軀體疾病、缺乏社會和家庭的支持及人格特性等社會心理因素比較容易發生PSD。原發內源性機制即神經生物學機制主要包括神經遞質失衡、相關炎性因子及神經營養因子含量異常等。Fang等[3]研究發現大腦中5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）減少及炎性細胞因子的增加與PSD發生密切相關。

腦源性神經營養因子（Brain derived neumtrophic factor，BDNF）在腦內的分布較為廣泛，但在基底節區、大腦皮質、海馬等部位較為集中，可促進損傷后神經元再生及抑制神經元凋亡，對海馬等組織具有重要的營養及保護作用[4]。研究表明，低水平的BDNF與腦卒中風險增加、功能惡化和死亡率增加相關[5]，PSD的發病及嚴重程度與BDNF水平呈負相關[6]。Harris等[7]研究表明應用BDNF納米顆粒治療腦卒中能顯著減少腦組織損失，改善記憶及認知功能，減少PSD的發生，起到腦卒中后的神經保護及修復作用。

單胺類神經遞質（monoamlne neurotransmitter）主要包括NE、多巴胺（DA）及5-HT，其生成、釋放、結合過程能產生神經信息細胞間傳遞的生物效應。既往研究認為腦卒中后導致單胺類神經遞質失衡可能是PSD發生的主要機制，單胺類神經遞質合成釋放減少程度與抑郁程度呈正相關[8]。目前國內外大多數抑郁藥物主要通過抑制對單胺類神經遞質的再攝取，減少代謝，間接增加其濃度，從而起到改善抑郁心境作用。

細胞免疫作為PSD發生機制假說之一，認為細胞免疫參與了PSD的發生，近年來的研究集中在超敏C反應蛋白（Hs-CRP）及炎性細胞因子。目前研究較多的炎性細胞因子有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、轉化生長因子-β（TGF-β）等，PSD的發生與卒中患者血清中Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α的濃度水平相關，可能參與PSD的發生，IL-2與PSD發生無關[2，9]。

2相關危險因素

近年來對于PSD的相對危險因素研究較多，主要涉及年齡、性別、神經功能缺損程度、卒中部位、認知功能障礙等方面。腦卒中嚴重程度可能與PSD具有直接相關性或間接相關性，反之PSD反作用于卒中后的功能康復。多年來關于PSD的發生與腦卒中部位相關性，多項研究結果不盡相同，部分研究發現病變部位在小腦、腦干、額葉、丘腦、海馬等的患者更易患上PSD，可能與組織中BDNF及酪氨酸激酶（Trk）B表達降低有關[10～11]。但Wei等[12]對PSD的臨床研究進行綜述分析，發現PSD的發生與腦卒中部位無明顯相關性。此外研究發現大于65歲的女性患者，PSD發生的危險因素為神經功能缺損評分過高[15]。

3診斷評估及治療

3.1診斷評估目前國內外專家尚未就PSD的診斷標準達成統一的共識，在臨床研究中大多使用腦卒中結合抑郁癥的診斷標準及輔以相關量表進行診斷。國內學者常應用《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版作為PSD的診斷參考標準，而國外則常以《精神障礙診斷與統計手冊》第4版、《國際疾病分類》第10版作為PSD診斷參考標準，皆主要通過癥狀類型、嚴重程度、病程長短和排除標準對PSD進行評估診斷。當前對于PSD進行評估篩查的相關抑郁量表較多，常用的有漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、Zung抑郁自評量表（SDS）等。其中HAMD的使用最為廣泛。但上述診斷標準及量表無特異性，且專業性過強，不利于推廣，對于輕型及急性期PSD病人難以篩查，容易錯過及時發現和處理PSD的最佳時間。

3.2治療方法

3.2.1藥物治療目前以西醫藥物治療為主，主要觀點認為5-HT及NE等單胺神經遞質濃度的降低與PSD的發病相關，西藥治療PSD的主要原理為抑制單胺類神經遞質再攝取及代謝以便增加其濃度。選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、三環類抗抑郁藥（TCAs）及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為主要類型。TCAs抗抑郁的主要機制為抑制神經末梢對NE和5-HT的再攝取，增加其濃度，從而實現抗抑郁作用。但因其在抗膽堿能和心血管系統方面的嚴重副作用及安全范圍較窄等原因，已較少在臨床中應用。目前SSRI類藥物常應用于臨床治療抑郁癥，有著安全范圍廣、療效佳等優點。經大量臨床研究發現抗抑郁藥的使用可能與認知功能障礙、癡呆的增加有關[13～14]。SSRIs有增加腦卒中、心源性猝死、跌倒等不良事件風險，聯合使用β-受體阻滯劑卡維地洛能顯著降低心源性猝死率[15]。在抗抑郁藥治療PSD方面尚有很多需要學者去解決的問題：①易出現耐藥現象；②接受藥物治療數量少；③副作用多，安全范圍小；④有一定比例患者接受現有抗抑郁藥治療未能達到緩解癥狀，迫切需要開發新型藥物。Carey等[16]研究發現神經降壓素是一種改變多巴胺能和5-羥色胺能神經傳遞的非腦滲透神經肽類神經遞質，通過激活神經降壓素受體來增加單胺類神經遞質濃度，可作為抗抑郁藥物開發的新思路。另有Harris等[7]應用BDNF納米顆粒治療腦卒中可以起到神經保護及修復作用，改善記憶及認知功能，減少PSD的發生，尋找合適的增加BDNF濃度的藥物也可成為開發新藥的方向。

3.2.2心理治療部分學者認為PSD的發生可能與社會、家庭及工作角色突然變化相關。心理治療作為一種無明顯副作用的治療方式，能夠改變腦卒中患者對現狀認同、重新正確認識自身疾病、樹立戰勝疾病的信心、保持心情舒暢，進而能使患者積極主動進行康復訓練，加快康復進程。心理治療聯合藥物、物理等治療方式能綜合促進PSD改善，具有良好協同作用。在發生腦卒中后盡早行心理疏導治療，能夠有效改善抑郁癥狀及預防PSD的發生[17]。研究發現行為認知療法為心理治療具體治療方式中的一種，其通過改變患者消極想法、錯誤認知的方式能顯著改善抑郁癥狀，治療是有效的。李麗君等[18]對認知療法聯合抗抑郁藥物治療PSD患者的療效進行Meta分析，結果提示聯合治療組更能顯著降低患者的HAMD評分，同時也能促進運動評分量表的改善，更有效改善抑郁心境。

3.2.3康復訓練研究證實，PSD會阻礙腦卒中患者的神經功能康復進程。Tsuchiya等[19]對康復治療期間PSD患者的神經功能康復及日常生活能力改善進行調查，結果表明，抑郁量表評分與功能評分具有顯著相關性，PSD會阻礙神經功能康復及抑制日常生活能力改善。有關研究表明，合適的康復治療有助于改善PSD患者的認知障礙、抑郁癥狀、焦慮情緒及提高日常生活能力。Christine等[20]研究發現康復治療可以有效減輕患者PSD狀態，提高日常生活活動能力。而早期進行神經功能康復更能改善抑郁癥狀，療效佳。陳軍[21]對PSD患者隨機分組后，分別于1周內及6個月應用神經康復治療，結果顯示觀察組較對照組的HAMD與ADL評分更優，早期行神經康復鍛煉可以有效治療PSD，促進神經功能恢復，抗抑郁效果更好。

3.2.4物理治療重復經顱磁刺激（rTMS）為使用磁場在患者頭部皮層誘發形成大腦中的電流、傳送一系列的磁脈沖活動，作為一種新型的無創技術，廣泛應用于臨床多種疾病，對于治療PSD，有著良好的療效[22]。Mitchell AJ等[23～24]研究發現rTMS治療PSD，抑郁評分顯著下降，抑郁癥狀得到顯著改善，rTMS是一種治療PSD的有效方法。Gu及王靜慧等[24～25]分別采用10 Hz和0.5 Hz rTMS方案刺激腦卒中患者額葉皮層，均能夠獲得良好療效。但楊柳等人[26]使用低頻和高頻rTMS治療PSD，高頻組HAMD評分降低更明顯，療效更好，起效更迅速。rTMS可能通過刺激間接增加5-HT、NE等神經遞質濃度，減少hs-CRP、IL-6、TNF-α含量，增加腦血流及代謝和改善神經通路等機制來提高大腦神經系統功能，減輕PSD患者的抑郁癥狀[27～28]。針對認知功能障礙，無論使用低頻模式還是高頻模式刺激，二者療效相當[29]。從上述的研究可以看出使用rTMS不同治療參數、刺激模式治療PSD，均具有較好的療效，副作用少，安全性良好。但是尚且需要學者進一步探索最佳治療模式。

3.2.5音樂療法近年來音樂療法在治療PSD領域取得一定的研究成果，認為音樂能調節患者情緒，刺激大腦皮層活躍區域，改善抑郁癥狀。研究發現在常規治療基礎上加用音樂療法能取得良好療效[30]。Lin FC等[31]使用五階段音樂療法治療PSD，發現能夠顯著改善PSD患者抑郁狀態和促進日常生活能力提升。而Kim等[32]研究音樂療法對PSD情緒和焦慮的影響，予音樂治療后觀察組貝克焦慮量表（BAI）和貝克抑郁量表（BDI）評分較對照組降低更明顯，但只有BDI評分降低有統計學意義。在使用音樂療法治療PSD領域，臨床病例研究較少，尚需進一步的研究。

3.2.6高壓氧有研究表明，作為臨床輔助治療措施，使用高壓氧治療PSD能促進神經功能康復，減輕抑郁癥狀，并未顯著增加患者的不良反應。相關學者[33～35]研究發現高壓氧配合藥物治療PSD與傳統單一治療方式相比，其可以減輕抗抑郁藥物的不良反應，療效更佳。作為一種新的治療手段配合藥物或者其他治療方式應用于PSD，具有提高PSD的治愈率，減少不良反應的特點，值得臨床醫務工作者推廣應用。但是在具體治療方案方面還有待在臨床應用中進一步研究。

4預防

目前對于PSD的預防研究較少，主要涉及腦卒中后藥物預防、心理干預等方面，其療效是肯定的[36]。在藥物預防方面，徐紅波等[37]的研究顯示氟西汀（5-HT再攝取抑制劑）能降低PSD發生率，無顯著不良反應且具有較好的耐受性。Zhu等[38]研究顯示五苓膠囊能在急性腦卒中后有效預防PSD的發生。Anderson等[39]發現心理治療對改善情緒和預防抑郁癥有著顯著的效果。但PSD的預防應始于腦卒中的預防，做好高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等腦卒中高危因素控制，才能從源頭預防PSD的發生。

5小結

綜合上述，PSD作為腦卒中后誘發的常見精神類疾病，具有患病率高、診斷困難、療效不佳、影響廣泛等特點。PSD阻礙神經功能康復鍛煉的主動性，腦卒中患者的康復效果受到嚴重影響，目前對PSD的研究僅僅局限于發病機制及藥物療效等方面，存在臨床病例研究例數較少、重復率高等情況。因此研究探索更為簡便、統一的診斷標準，制定規范合理的治療方案，及時預防及干預，對降低腦卒中患者PSD發生率，減少致殘率和死亡率，提高患者生活質量具有重要意義。

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（收稿日期：2018-05-25修回日期：2018-06-07）

（編輯：潘明志）-±s）[n=30，n（%）]3∶1（比例號）【關鍵詞】 參考文獻[1]（收稿日期：）