上皮樣血管內皮瘤6例臨床病理分析

方雪婷 出樹強 蔡素琴 吳春林

上皮樣血管內皮瘤（epithelial hemangioendothelioma，EHE）是一種少見的低度惡性的血管源性腫瘤，由血管內皮或前內皮細胞發育而成。由于腫瘤少見且臨床上沒有特異性表現，容易造成臨床誤診。病理學形態，免疫組化及分子遺傳學檢查是腫瘤診斷的關鍵。在2013版WHO世界衛生組織關于肉瘤的分類中指出其特點是染色體1p36．3和3q25區域多次易位，導致約90%的病例中出現WWTR1-CAMTA1基因融合；少數病例（＜5%）出現YAP1-TFE3基因融合[1]。EHE可發生于全身多部位，大多數發生于軟組織，也好發于肝、骨、肺等實質臟器。本文收集了6例EHE病例的臨床資料及病理學特征進行回顧性分析并進行文獻復習，探討EHE的臨床及病理學特征，以期提高對該腫瘤的認識，對臨床診斷具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年1月—2018年6月福建醫科大學附屬第二醫院病理科具有完整臨床及病理資料的EHE共6例，復習臨床病理資料并復查病理切片。6例患者年齡28～76 歲，平均年齡56歲。男性2 例，女性4 例。其中4例大體切除標本，2例為穿刺活檢標本。

1.2 免疫組織化學方法

將手術標本于10%中性福爾馬林固定，全面取材，常規乙醇、二甲苯脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，HE染色。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法，DAB顯色，第一抗體為CK pan（AE1/AE3）、CD31、CD34、FLI-1、S-100、HMB45、Melan A，SMA、Ki-67均購自福州邁新生物技術開發有限公司，染色步驟按照說明書進行并同時設置陰性及陽性對照。

2 結果

2.1 臨床表現觀察

腫瘤分別位于右大腿、右腕部、左下肺、右股骨、第12胸椎及右胸壁。患者臨床體征表現不一：3 例表現為軟組織無痛性或痛性結節，1 例無自覺癥狀體檢發現左下肺背段占位性病變，1例表現為右膝關節疼痛伴活動受限，1例表現胸痛及呼吸困難。CT檢查：1 例肺患者顯示左下肺背段團塊樣病變，大小約4.5 cm×4.5 cm×4.0 cm；1例右股骨患者示右側股骨外側髁見不規則形狀骨質破壞區，內見軟組織密度影，未見硬化邊，內未見明顯鈣化密度影，大小約4.74 cm×4.17 cm×3.97 cm，部分骨皮質不連續，未見骨膜反應（圖1）。

2.2 病理大體形態觀察

4 例腫瘤行手術切除術，腫瘤體積最大者4.5 cm×4.5 cm×4 cm，最小病灶直徑1.5 cm。腫瘤切面呈灰白、暗紅色，部分區域呈魚肉狀。腫瘤與周邊組織界限尚清。2 例活檢或穿刺標本為灰紅色條索狀穿刺組織。

2.3 顯微鏡下病理形態

在含鐵血黃素、紅細胞及纖維性的背景中見異型的上皮樣細胞浸潤，細胞呈巢片排列，部分呈裂隙樣排列（圖2），分布于黏液樣至玻璃樣基質中。部分細胞可見胞質內空泡，似印戒樣細胞，其內有時可見紅細胞（圖3）。瘤細胞胞質嗜酸或雙染性，胞核圓形。細胞可見明顯核仁，核分裂像多少不等。

2.4 免疫組織化學結果

CD34染色6例均陽性，CD31染色4例陽性，FLI-1染色4例陽性（圖4），CK-pan染色2例陽性。S-100、HMB45、Melan A，SMA均陰性。

2.5 隨訪

4例患者獲得隨訪，隨訪時間3～56個月，均無復發及轉移。

3 討論

EHE 是一種少見的伴有原始血管內皮分化的惡性血管性腫瘤，可發生于任何年齡，但以成人最多見，嬰幼兒少見，腫瘤多發生于女性，男女比例1∶4[2]。本組病例2例為男性，4例為女性，即女性好發，與文獻報道相符。腫瘤好發于四肢淺表和深部的軟組織，部分病例還發生于實質臟器內（如肝、肺、骨）。對文獻的回顧顯示，患者癥狀與疾病的發生部位相關，可以是骨骼疼痛、腫脹到神經系統癥狀等等。偶爾，患者可以呈現系統性表現，如體重減輕和貧血。骨EHE 最常見的臨床癥狀是局部疼痛，部分可伴有病理性骨折[3-6]。本組3例發生與周圍軟組織以無痛性或痛性結節；2例發生于骨者，均表現為間歇性、反復性的疼痛而就診。

EHE主要由上皮樣細胞及梭形細胞呈條索狀、巢狀浸潤周圍組織，腫瘤細胞可以出現血管分化，少數可見細胞質內血管內腔形成，印戒細胞樣，腔內含1個或多個紅細胞。EHE的鏡下可總結為3個“一”，既一個細胞形成一個管腔，管腔中可見到一個紅細胞。腫瘤細胞成熟的血管腔分化不明顯，有時可見血管裂隙。腫瘤細胞胞質嗜酸性，核圓形偏位，核仁不明顯。但在不同的實質器官發生部位，其組織學形態均有獨特的特點[3-7]。肺EHE的病理形態特點為腫瘤結節周邊細胞豐富，上皮樣腫瘤細胞呈花冠狀充填于肺泡腔，形成舌乳頭狀及腎小球樣的病理學形態。病變中心為黏液透明樣變間質，細胞成分稀少，肺泡壁結構保留[6]。骨EHE常為多灶性，顯示呈分葉狀生長。腫瘤細胞呈條索狀排列，浸潤性生長，邊界不清，可具有特征性的胞質內空泡，其內偶爾可含有紅細胞，酷似原始的血管[5]。當腫瘤出現明顯異型性、核分裂像＞1/10HPF，并出現灶型梭形細胞實性區域和壞死，則診斷為非典型性或惡性上皮樣血管內皮瘤。

免疫組織化學有助于EHE的診斷。CD34在血管源性腫瘤中表達率為90%，對于EHE的診斷缺少相對的特異性。CD31對于血管源性腫瘤更加特異，并且與FLI-1結合使用更有助于EHE的診斷[8]。

近年來，學者對于EHE的分子細胞遺傳學研究取得了突破性的進展。現已證實幾乎所有的EHE 都存在WWTR1-CAMTA1融合基因[9-10]。目前尚未在其他軟組織腫瘤中檢測到此類融合基因的存在。因此對于組織學形態不典型或者穿刺活檢標本中檢測此基因對于EHE的診斷具有重要價值。

上皮樣血管內皮瘤在臨床及病理形態上需與一些疾病鑒別。（1）原發性/轉移性癌：由于EHE腫瘤細胞上皮樣，呈巢狀排列，部分EHE 腫瘤細胞可表達上皮源性標記CK 或EMA，易被誤診為原發性/轉移性癌。免疫組化結果顯示血管內皮標記均為陰性可以資鑒別。（2）上皮樣血管肉瘤（EA）：EA腫瘤細胞異型性較EHE更加顯著且常常伴有出血、壞死形成，可見較多的核分裂像；免疫組化在鑒別診斷方面作用不大。非典型性或惡性的EHE 與EA可能難以鑒別，其中的部分病例在形態上與EA有延續性。（3）上皮樣肉瘤：好發于肢體遠端，呈結節狀，伴有中央性壞死，灶性可見胞質內空泡，無真性血管腔形成。腫瘤細胞表達CK和CD34，但不表達CD31[11]。（4）假肌源性血管內皮瘤（PH）：這是新近描述的一種中間型血管腫瘤，腫瘤呈周界不清的結節狀和條束狀排列，部分瘤細胞可呈多邊形或上皮樣，偶可見胞質內空泡形成，類似EHE。PH腫瘤細胞表達AE1/AE3和CD31、FLI-1、ERG 等血管內皮標志物，但不表達CD34[12]。

圖1 右側股骨下段CT

圖2 EHE低倍鏡形態

圖3 EHE高倍鏡形態

圖4 FLI-1免疫組化

EHE是一種具有轉移潛能的血管中心性血管腫瘤，原先認為是一種中間性的血管內皮瘤，但在2002年版的WHO分類中，上皮樣血管內皮瘤已被歸到低度惡性的血管肉瘤中。發生于軟組織者，局部復發率為10%～15%，轉移率為20%～30%，預后較發生于實質臟器的預后要好[13-14]。本組4例隨訪患者均無出現復發及轉移。由于EHE罕見，目前沒有標準化治療方案。治療上以手術切除為主。發生于實質臟器的多發性腫瘤難以手術切除時可考慮放療。放療對部分高增殖活性的病變療效顯著[15-16]。對于轉移的患者，可采用化療、免疫治療及靶向治療[17-20]。

總之，EHE是一種罕見的血管源性腫瘤，通常表現為惰性的臨床行為但具有轉移潛能。EHE的診斷需結合臨床資料、病理形態學觀察及免疫組化。對于遇到形態學不典型的EHE病例，有時難于與其他血管腫瘤相鑒別。最近，分子病理的發現，即EHE存在WWTR1-CAMTA1和罕見的YAP1-TFE3基因融合，更有助于EHE的診斷。對于局部腫塊者，以手術切除為主；對于出現轉移的患者需要進行系統性治療。