1例兒童急性支氣管肺炎合并肝功能損害的藥學監護

吳加勒 潘志星

支氣管肺炎是累及肺泡和支氣管壁的炎癥，多發于嬰幼兒，是小兒時期最常見的肺炎。嬰兒發病大多遲緩，體溫不高，常有拒食、嗆奶、嘔吐、呼吸困難等癥狀。由于嬰兒肝臟功能尚未發育完全，代償能力弱，常可并發由急性感染性疾病引起的肝功能損害[1]。本文從1例急性支氣管肺炎合并肝功能損害患兒的治療過程探討臨床藥師在臨床藥物治療中實施藥學監護的方法。

1 病史資料

患兒，男，2個月7天，體質量5.3kg，因咳嗽4天，加重2天入院。患兒4天前在家中接觸感冒病人后出現單聲咳嗽，3～4次/天，無咳痰，無鼻塞流涕，無發熱，無煩躁不安，無嘔吐、腹瀉、無排尿哭吵，未重視。2天前患兒咳嗽漸重，陣發性連咳，3～4聲/次，有痰不易咳出，口吐泡沫，伴少許清涕，無明顯喘息，無犬吠樣咳嗽，無咳末雞鳴樣回聲，昨至我院門診，考慮“肺炎”，予注射用拉氧頭孢0.25g，靜滴，1天2次，抗感染治療2天，患兒咳嗽加重。為求進一步治療，門診擬“肺炎”收住入院。入院后查體：體溫37.2℃，心率 142次/分，呼吸頻率 40次/分，血壓 88/38mmHg，神志清，精神可，前囟平軟，顏面部可見粟粒樣小丘疹，面色口唇無發紺，可見點頭樣呼吸，無吸氣性三凹征，咽稍紅，淺表淋巴結未及腫大。雙肺呼吸音粗，可及少許干濕啰音，心音中，律齊，未聞及異常心臟雜音，腹軟，隆，肝肋下1cm，質軟，脾臟肋下未及，生理反射存在，血氧飽和度（SPO2）100%。否認咳嗽氣喘史、藥物過敏史、傳染病史，否認輸血史、重大疾病史和治療史等。輔檢：血常規+C反應蛋白（CRP），提示淋巴細胞百分比81%，其余正常。尿常規無明顯異常。生化結果提示丙氨酸轉氨酶（ALT）60U/L、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）73U/L、肌酸激酶-MB活性28U/L，降鈣素原定量測定正常。痰液一般細菌涂片：革蘭陽性（G+）球菌。痰液沙眼衣原體檢測陰性。痰液人巨細胞病毒（HCMV）抗體檢測：IgG1.6（增高），IgM 2.92（增高），提示 HCMV 感染。呼吸道病毒兩項測定：腺病毒抗體測定IgG陽性。痰液肺炎支原體RNA測定：陰性。痰液解脲支原體DNA測定：陰性。胸片提示支氣管肺炎。入院診斷：（1）急性支氣管肺炎；（2）肝功能損害。

2 治療經過及藥物治療方案

患兒入院后予以泵注利巴韋林注射液抗病毒治療，吸入布地奈德混懸液、異丙托溴胺、特布他林霧化液霧吸抗炎平喘，哌拉西林他唑巴坦抗感染，復方甘草酸苷注射液（compound glycyrrhizin injection，CGI）護肝，患兒面部小丘疹，用爐甘石洗劑涂患處清涼止癢。入院第三天加用注射用乳糖酸紅霉素聯合哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染。入院第五天患兒病情好轉，無明顯喘息。入院第八天臨床好轉，血常規、CRP正常，肝功能好轉，予以出院帶藥鞏固治療。藥物治療方案具體見表1。

3 藥學監護

3.1 患兒抗菌藥物藥學監護

3.1.1 抗菌藥物使用指征 患兒入院查體，咽稍紅，可見點頭樣呼吸及吸氣性三凹征，雙肺呼吸音粗，可及少許干濕啰音。血常規+CRP結果提示淋巴細胞81%偏高，痰液一般細菌涂片檢查找到G+球菌，胸片提示支氣管肺炎，符合兒童社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的診斷[2-3]，考慮細菌感染。

3.1.2 抗菌藥物選用 目前CAP的初始治療均是經驗性的，經驗性選擇抗菌藥物要考慮能覆蓋CAP最常見病原菌，根據指南，β內酰胺類是兒童CAP最常用的抗菌藥物之一。哌拉西林他唑巴坦是由超廣譜的β-內酰胺類抗生素（哌拉西林）和β-內酰胺酶抑制劑（他唑巴坦）組成的復方制劑，對大多數革蘭性陽性菌（如金黃色葡萄糖球菌、肺炎鏈球菌等）、大多數革蘭陰性菌（如克雷伯氏肺炎菌等）、需氧和厭氧菌具有廣譜抗菌活性，其抗菌譜覆蓋了大部分典型肺炎病原菌，且哌拉西林他唑巴坦主要由腎臟排泄，對肝臟損害較小。醫師考慮到該患兒有肝損害，之前門診已經使用過拉氧頭孢，拉氧頭孢對革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有強大的抗菌作用，但對革蘭氏陽性菌作用略弱，故選用哌拉西林他唑巴坦作為CAP初始治療較為合理。入院第三天患兒咳嗽好轉，體溫正常，晨起陣發性咳嗽劇烈，痙攣樣咳，咳劇有吐奶。根據《兒童社區獲得性肺炎指南（2013修訂）》[2-3]：肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）不僅是學齡期和學齡前期兒童CAP常見病原菌，也可以發生在嬰幼兒，近年來，也有嬰兒期支原體肺炎的報道[4]，故不能排除該患兒有感染MP、衣原體的可能。哌拉西林他唑巴坦對大多數革蘭陽性菌和陰性菌有效，但其抗菌譜未能覆蓋肺炎支原體、肺炎衣原體。紅霉素屬于大環內脂類抗生素，對肺炎支原體、衣原體有抑制作用。臨床藥師建議加用紅霉素聯合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。患兒用藥后病情好轉，咳嗽較前減輕，無明顯喘息，提示紅霉素聯合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療有效，繼續治療4天，患兒無明顯咳嗽，輔檢，各項指標較正常，第八天予以帶藥出院鞏固治療。由于對于年齡＜6個月的CAP兒童，阿奇霉素的安全性和療效尚未建立[5]，故臨床藥師未建議使用阿奇霉素而選用紅霉素。

表1 1例兒童急性支氣管肺炎合并肝功能損害患兒的藥物治療方案

3.1.3 抗菌藥物劑量調整 根據《國家抗微生物指南》[6]，哌拉西林他唑巴坦主要經腎臟排泄，對肝受損的患者無需進行用藥劑量調整。對于紅霉素的劑量調整，參考肝功能不全藥物劑量調整方法：當正常范圍上限值（ULN）＜ALT/AST＜3ULN 時，可以減少藥物劑量或加用護肝藥，并進行密切監測；當ALT/AST＞3ULN時，則應停藥[7]。根據檢查結果，此患兒的ALT為 60U/L（ULN 為 40U/L），AST為 73U/L（ULN 為35U/L），ALT/AST值介于正常范圍上限值的1～3倍，且已經使用復方甘草注射液護肝，故患兒的紅霉素劑量無需調整，出院前復查肝功能，結果好轉，說明紅霉素并未對肝功能產生明顯的影響。

3.2 患兒抗病毒藥物的選擇 患兒入院后，醫師考慮患兒有病毒感染的可能，經驗性使用抗病毒藥利巴韋林注射液。利巴韋林屬于合成的核苷類抗病毒藥，文獻[8]顯示，美國FDA只有利巴韋林粉劑用于治療嬰幼兒嚴重呼吸道合胞病毒（RSV），且未確診前不推薦使用本品；國內也有報道利巴韋林臨床應用不良反應累及多系統。臨床藥師與醫師溝通，建議停用利巴韋林，醫師予以采納。患兒入院后檢查結果未提示有呼吸道合胞病毒，故停用利巴韋林合理。患兒檢查結果提示人巨細胞病毒抗體IgM、IgG和DNA陽性，有肺炎合并肝功能損害，根據《兒童巨細胞病毒性疾病診斷與防治》[9]，兒童巨細胞病毒性疾病臨床的診斷標準為：具備活動性感染的病毒學證據，臨床上有HCMV性疾病相關表現，排除現癥狀的其他常見病因后可做出臨床診斷。患兒就診前并未做過相關病毒學檢查，因此很難確認感染時間。IgM見于新近感染，一般持續時間不長。IgG在感染2周之后出現，可持續很長時間（甚至終生），僅表示以往感染過HCMV。檢出HCMV-DNA，只能表明HCMV感染，不能區分產毒性或潛伏性感染，不能作為診斷與治療的主要參考依據。該患兒臨床缺乏典型表現，也無法排除其它疾病，故不符合巨細胞病毒感染的診斷，因此患兒不需要使用更昔洛韋進行抗病毒治療。

3.3 患兒護肝藥物監護 患兒入院后診斷肝功能損害，可能是病毒合并細菌感染引起的，且治療過程中藥物對肝臟也有損害。目前抗炎保肝藥物還沒有統一的分類標準，《肝臟炎癥及其防治專家共識》將其分為抗炎類藥物、肝細胞膜修復保護劑、解毒類藥物、抗氧化類藥物、利膽類藥物，共五類。CGI屬于抗炎類藥物，通過對T細胞活化調節，對γ干擾素的誘導，對NK細胞的活化發揮免疫調節作用，并且CGI還能抑制肝細胞損傷，促進肝細胞升值，抑制病毒增殖，CGI對轉氨酶、膽紅素的改善都優于還原型谷胱甘肽[10]，且CGI對兒童肺炎合并肝功能損害療效好，又安全[11]。因此藥師建議CGI作為該患兒護肝藥的首選，醫師予以采納。根據患兒的體表面積計算，CGI的劑量為10mL，輸注過程注意輸液速度，密切觀察患兒體征。患兒出院前復查肝功能，明顯好轉。

3.4 抗炎平喘藥物監護 患兒入院時雙肺呼吸音粗，可及少許干濕啰音，有喘息，有痰不易咳出，臨床醫師選用吸入布地奈德混懸液、異丙托溴胺、特布他林霧化液霧化吸入，布地奈德是一種具有抗炎性的皮質類固醇藥物，霧化吸入能減輕氣道炎癥反應，還有助于肺炎病原體的清除，異丙托溴胺是一種具有抗膽堿能的藥物，與特布他林（β2-腎上腺素能受體激動藥）合用能產生更強的支氣管擴張作用，三種聯用可以起到協同作用，起到強大的抗炎平喘作用[12]，減輕患兒的喘息。臨床藥師對家屬進行用藥宣教：霧化前30min盡量不要喂食，避免霧化過程中刺激引起嘔吐；霧化最好在患兒安靜的時候，避免煩躁時由于呼吸急促引起藥物留在口咽部，霧化時可引起咽喉刺激、咳嗽，建議家屬在患兒霧吸后用棉簽清洗口腔，并立即清洗臉部，以盡量減少經皮膚吸收的藥量。

3.5 對藥物不良反應的監護 （1）抗菌藥物普遍的不良反應為胃腸道反應，包括腹瀉、便秘，提醒患兒家屬觀察患兒的大小便，如出現嚴重腹瀉應適當使用活菌藥物，服用活菌藥物應與抗菌藥物間隔至少2h使用。（2）哌拉西林、紅霉素、GCI都有的不良反應為皮疹，應密切觀察患兒皮膚變化情況，必要時停藥。（3）復方甘草酸苷可引起假性醛固酮癥，表現為低血鉀，應監測電解質水平，預防低血鉀癥發生。（4）由于患兒使用了β2-腎上腺素能受體激動藥，可引起心律失常，應監測患兒心律。

4 討論

嬰幼兒CAP通常是病毒和細菌混合感染引起的，經驗性選用抗病毒藥物時，不應選用利巴韋林。在合理使用抗菌藥物時，依據CAP的可能病原、患兒年齡、之前抗菌藥物使用情況、當地細菌流行病學資料，選擇合適的抗菌藥物。鑒于患兒存在肝損害的特殊性，臨床藥師在藥物選擇、藥物劑量調整上為醫生提供建議，在用藥期間密切關注患者病情，做好藥學監護，并對患者家屬進行用藥宣教，提高患兒用藥依從性，使患兒能準確、安全的使用藥物，最大限度降低藥物帶來的不良反應。