惡性腫瘤與非腫瘤患者發生腦梗死的臨床與影像特點比較

郭琳佳，虞峰，陳靖，殷宇慧，侯澍

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院神經內科，北京市100038

目的 比較惡性腫瘤患者與非腫瘤并發腦梗死患者的臨床和影像特點。

方法 回顧性分析2013年1月至2017年7月活動性惡性腫瘤發生急性腦梗死患者41例(研究組)，選取同時期年齡、性別匹配的非腫瘤發生急性腦梗死患者41例為對照組。比較兩組卒中危險因素、病因分型、臨床表現、實驗室指標(包括血紅蛋白、高脂血癥、血糖、凝血功能及D-二聚體)及腦梗死影像分布特點的差異，應用改良Rankin量表(mRS)評價腦梗死后30 d功能預后。

結果 研究組高血壓、高脂血癥和既往卒中史所占比例低于對照組(χ2＞5.549,P＜0.05)，隱源性比例高于對照組(χ2＞17.537,P＜0.05)，血紅蛋白水平顯著低于對照組(t=4.609,P＜0.001)，D-二聚體水平顯著高于對照組(t=-5.796,P＜0.001)，病灶位于多支血管供血區比例(特別是病灶分布在雙側前循環+后循環)和多發小病灶比例均明顯高于對照組(χ2＞17.995,P＜0.01)，病灶位于皮層/皮層下和小腦受累比例均明顯高于對照組(χ2＞8.159,P＜0.01)，腦梗死后30 d mRS評分(t=-3.222,P＜0.01)和30 d死亡率(P＜0.05)高于對照組。

結論 惡性腫瘤患者發生腦梗死相比于非腫瘤患者，隱源性機制更多見，D-二聚體升高更顯著，病灶分布以多血管供血區的多發小病灶為特點，皮層/皮層下累及多見，幕下以小腦受累為主，臨床表現易進展，預后差。臨床如遇滿足上述特點的腦梗死患者，應注意篩查腫瘤。

惡性腫瘤和腦血管病是目前威脅人類健康的兩大主要疾病。據我國最新統計數據顯示，兩者分別位列城市居民死因的第一和第三位。惡性腫瘤患者腦血管病發病率較正常人群明顯升高，約為后者的1.5倍[1]。而6%～12%腦梗死先發患者被發現并發惡性腫瘤[2]。隨著醫療技術的發展，腫瘤患者生存期的延長，腫瘤并發腦梗死的患者基數不斷增加，更好地認識和防治此類疾病顯得尤為重要。

本研究通過回顧性收集在本院住院的非神經系統惡性腫瘤并發腦梗死患者的臨床資料，分析其臨床特征、影像特點和預后，并與非腫瘤腦梗死患者的臨床資料對比，旨在進一步認識惡性腫瘤并發腦梗死的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續收集2013年1月至2017年7月在北京世紀壇醫院住院的惡性腫瘤并發腦梗死患者為研究組。

納入標準：①年齡≥18歲；②急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014年》[3]，且經顱腦MRI證實；③發病前或住院期間經臨床檢查證實存在惡性腫瘤，惡性腫瘤處于活動期(即尚未達到臨床治愈標準或被證實腫瘤復發、轉移)；④患者對本研究知情并同意。

排除標準：血液系統腫瘤及顱內腫瘤，后者包括原發性顱內腫瘤和繼發性顱內轉移瘤的患者，以及腦梗死發生在腫瘤確診后超過5年，無癥狀表明腫瘤復發、轉移的患者。

研究組共41例，其中男性25例，女性16例；年齡51～90歲，平均(71.34±10.90)歲；肺癌16例，肝癌4例，胃癌3例，結直腸癌3例，乳腺癌3例，前列腺癌2例，宮頸癌2例，不明來源腫瘤2例，胰腺癌1例，膽囊癌1例，子宮內膜癌1例，卵巢癌1例，生殖源性腫瘤1例，甲狀腺癌1例；發生淋巴結轉移30例(73.17%)，遠處轉移18例(43.90%)；既往明確惡性腫瘤病史者23例(56.10%)，其中15例(36.59%)腦梗死發生在惡性腫瘤確診后6個月內，8例(19.51%)發生在惡性腫瘤確診后6個月～4年；住院期間經臨床、實驗室、影像和/或病理學檢查確診發現惡性腫瘤者18例(43.90%)，5例行手術治療，6例行化學藥物治療，1例行放射治療，2例行聯合治療。

另隨機選取同期住院的年齡、性別相匹配的非腫瘤腦梗死患者41例為對照組，其中男性25例，女性16例，年齡55～90歲，平均(71.34±10.86)歲。

本研究通過北京世紀壇醫院倫理委員會批準，符合臨床研究標準。

1.2 方法

1.2.1 收集資料

①一般人口學資料和實驗室檢查資料，包括血常規、血脂四項(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)、血糖、凝血功能及D-二聚體等；腫瘤的相關資料包括腫瘤類型、病程、分期、有無遠處轉移及腫瘤的治療方案(包括放、化療和手術方案)。②傳統的腦卒中危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、吸煙史、既往卒中史、卒中家族史。③急性腦梗死相關資料包括起病形式、主要癥狀和體征、神經功能缺損嚴重程度、TOAST病因分型[4]及預后情況。采用美國國立衛生研究院腦卒中評分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)對神經功能缺失嚴重程度進行評價，采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評價腦梗死后30 d功能預后。

1.2.2 腦部影像資料

頭顱MRI包括T1WI、T2WI、T2FLAIR和彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)序列。記錄DWI上新發梗死灶部位、數目、大小和分布形式。病灶部位分為大腦半球腦葉皮層/皮層下、深部和幕下。大腦半球腦葉皮層/皮層下包括額、顳、頂、枕、島葉皮層及皮層下白質；深部包括基底節、丘腦、內囊、外囊、胼胝體、深部和腦室周圍白質；幕下包括小腦和腦干。病灶數目分為單發和多發，多發病灶定義為在DWI連續切面上的非連續病灶，數目2個或2個以上。病灶大小分為小、中、大病灶，小病灶定義為病灶最大軸位直徑≤10 mm，中病灶直徑為＞10～30 mm，大病灶直徑為＞30 mm[5]。病灶分布形式分為單側前循環、后循環、雙側前循環、單側/雙側前循環+后循環，后兩者屬于多支動脈供血區。腦血管結構與功能評估的檢查，包括頸部血管彩色超聲、經顱多普勒超聲、磁共振血管成像、CT血管成像的資料。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件處理數據。計數資料行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。計量資料若符合正態分布，統計描述以(±s)表示；若不符合正態分布，統計描述以M(P25,P75)表示。方差齊行獨立樣本t檢驗，非正態分布或方差不齊行Mann-Whitney U檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 傳統卒中危險因素、病因分型及臨床表現

研究組高血壓、高脂血癥和既往卒中史所占比例低于對照組(P＜0.05)；無傳統卒中危險因素者所占比例高于對照組(P＜0.05)。兩組在糖尿病、心房顫動、卒中家族史和吸煙史方面無顯著性差異(P＞0.05)。

根據TOAST病因分型，研究組動脈粥樣硬化性比例明顯低于對照組(P＜0.01)，而隱源性比例顯著高于對照組(P＜0.001)。兩組心源性和腔隙性比例無顯著性差異(P＞0.05)。

兩組臨床表現無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 實驗室檢查指標

研究組血紅蛋白水平顯著低于對照組(P＜0.001)，D-二聚體水平顯著高于對照組(P＜0.001)。兩組血小板計數、余凝血指標(凝血酶時間、凝血酶原時間、部分活化凝血活酶時間、纖維蛋白原)、血脂四項(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)和血糖均無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 腦梗死影像特點

所有患者均在入院后行頭顱MRI檢查，兩組完成影像檢查距離發病的時間無顯著性差異(P＞0.05)。研究組腦梗死病灶呈單支血管供血區的單發病灶比例顯著低于對照組(P＜0.001)；多支血管供血區的腦梗死比例顯著高于對照組(P＜0.001)，特別是病灶分布在雙側前循環+后循環的患者(12例，29.27%)顯著高于對照組(0例)(P＜0.001)。

研究組多發小病灶比例顯著高于對照組(P＜0.001)。兩組間中、大病灶數量均無顯著性差異(P＞0.05)。

研究組皮層/皮層下受累、小腦受累比例均明顯高于對照組(P＜0.05)。見表3。

2.4 神經功能缺損程度及預后

研究組患者入院時NIHSS評分與對照組比較無顯著性差異(P＞0.05)。腦梗死后30 d mRS評分明顯高于對照組(P＜0.01)，腦梗死后30 d死亡率為14.63%，高于對照組0.00%(P＜0.05)。

表1 兩組臨床資料比較(n)

表2 兩組實驗室指標比較

表3 兩組影像學特點比較(n)

3 討論

本研究重點比較了活動性惡性腫瘤與非腫瘤患者發生腦梗死的臨床及影像學特點。眾所周知，普通腦梗死與傳統卒中危險因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病、心房顫動和吸煙等有關。而本研究發現，研究組高血壓、高血脂、既往卒中史比例低于對照組，同時無傳統危險因素比例高于對照組。有研究指出[6-8]，根據TOAST分型，隱源性機制在惡性腫瘤并發腦梗死患者中比例高達40%～50%，明顯高于非腫瘤腦梗死患者。本研究中隱源性比例為43.9%，與文獻報道一致。以上結果均提示活動性惡性腫瘤患者發生腦梗死可能與傳統腦梗死患者發病機制存在不同。

惡性腫瘤并發腦梗死發病機制分為以下三類，一為傳統機制；二為是腫瘤相關機制，如高凝狀態、瘤栓塞等；三為腫瘤的治療，例如放療、化療和手術等也會增加卒中風險。其中第二類稱為腫瘤相關性腦梗死[9-11]。腦梗死最常發生在腫瘤進展期，確診惡性腫瘤6個月內并發腦梗死風險最高[12]。本研究中，研究組36.59%的腦梗死發生在確診腫瘤后6個月內，與文獻報道一致。近幾年以腦梗死為首發癥狀的隱匿性惡性腫瘤的報道越來越多[13-15]，本研究中也有近43.9%的腦梗死患者在住院期間發現并確診惡性腫瘤，提示此類腦梗死的發生可能與惡性腫瘤有關。經比較兩組的臨床表現無顯著性差異，說明惡性腫瘤患者發生腦梗死在臨床表現上無法與非腫瘤患者加以區別，如何在臨床快速識別此類患者，值得重點關注。

既往研究提示，惡性腫瘤患者腦梗死的發生是多方面因素如傳統腦血管危險因素、高凝狀態等共同作用的結果，其中高凝狀態可能是腫瘤相關性腦梗死的主要原因之一[7]。惡性腫瘤可通過多種機制促進凝血系統的激活導致高凝狀態，表現為D-二聚體升高。D-二聚體作為繼發性纖溶代謝產物，其升高造成的高凝狀態可引發各種動脈或靜脈的血栓栓塞事件，包括血栓性靜脈炎、無菌性血栓性心內膜炎和肺動脈栓塞等。D-二聚體升高可能是腫瘤相關性腦梗死的獨立危險因素[16]。血液高凝狀態導致患者發生無菌性血栓性心內膜炎的概率明顯增加，而后者是惡性腫瘤發生腦梗死的常見原因之一[17]。本研究中研究組D-二聚體水平較對照組明顯升高，也證實了該組患者存在高凝狀態，研究組腦梗死病灶呈多支血管供血區的多發分布，符合栓塞性腦梗死影像學特征。盡管目前研究沒有直接證據證明栓子來源，但國外研究發現[18]，惡性腫瘤并發腦梗死患者除了D-二聚體明顯升高外，通過多普勒彩色超聲檢測到雙側大腦中動脈的微小血栓信號明顯增多。孫葳等[14]采用經顱多普勒超聲行微栓子監測發現，7例以急性多發性腦梗死為首發表現的隱匿性惡性腫瘤患者中5例監測陽性。惡性腫瘤并發腦梗死患者中D-二聚體值越高，微栓子出現率越高，兩者之間呈線性關系[18]。以上研究提示高凝狀態導致血管內或心臟內微小血栓形成可能是造成腫瘤患者發生腦梗死的重要機制。因此，D-二聚體的大幅升高對腫瘤相關腦梗死具有重要提示意義。

既往關于惡性腫瘤并發腦梗死的臨床特點研究中，重點關注其影像學特點的研究不多見。本研究中通過對腫瘤患者的腦梗死病灶分布、大小和數量等方面進行詳細分析后發現，腦梗死病灶累及雙側前+后循環比例明顯高于對照組，病灶特點以多發小病灶更多見。Finelli等[19]分析41例DWI病灶累及≥3個血管分布區患者的病因，其中9例為腫瘤相關腦梗死，病灶的影像學特點為無強化、非環形、聚集成團或單一部位的DWI高信號，直徑0.5～2 cm。研究指出，在DWI病灶累及≥3個血管分布區的患者中大約20%為惡性腫瘤相關性腦梗死，在找不到其他栓子來源的情況下，腦梗死并發惡性腫瘤相關高凝狀態占75%，因此應重視惡性腫瘤相關腦梗死的診斷，特別是找不到其他病因的時候。本研究中有近43.9%的患者為隱匿性惡性腫瘤，即在腦梗死發病后確診的腫瘤，故臨床上遇到D-二聚體明顯升高，DWI提示病灶累及3個血管分布區的腦梗死患者應注意腫瘤篩查。另外本研究中，腫瘤患者發生腦梗死的病灶分布有獨特性，小病灶多見，特別是分布在皮層/皮層下，幕下以小腦受累多見，孫葳等[14]總結的12例以腦梗死為首發表現的隱匿性惡性腫瘤患者均為多發腦梗死，病灶均包括小病灶，全部病灶累及皮層及皮層下，9例累及后循環，且均同時累及小腦半球，本研究與其一致。

本研究中，研究組血紅蛋白下降原因考慮與惡性腫瘤消耗和患者本身進食有限有關，并發消化性或女性生殖性腫瘤患者還和顯性或隱形失血有關，推測以上均增加了惡性腫瘤患者發生腦梗死的風險。

盡管研究中兩組入院時NIHSS評分無顯著性差異，但隨訪30 d mRS評分在研究組升高，其中6例患者死亡，死亡率高于對照組。以上結果均提示腫瘤并發腦梗死患者病情易進展，臨床預后差，與以往報道一致[7]。由于惡性腫瘤患者發生腦梗死機制復雜，因此針對該類型腦梗死應采取綜合治療，血液高凝狀態在患者腦梗死的發生及腫瘤進展中意義重大，若無出血禁忌，治療上抗栓的同時應積極抗凝治療。Lee等[20]研究指出有效的抗凝治療可能起到保護作用。關于此類患者的溶栓治療研究結果尚不一致，有研究認為靜脈溶栓并不增加腫瘤患者出血性并發癥的風險，但Nam等[21]研究通過評價靜脈應用重組組織型纖溶酶原激活劑治療活動性惡性腫瘤的腦梗死患者預后差，特別是發病機制是隱源性的腦梗死患者。

綜上所述，惡性腫瘤患者發生腦梗死與非腫瘤患者相比，并發傳統腦血管病危險因素比例相對低，D-二聚體升高更顯著，梗死病灶以多支血管供血區的多發小病灶多見，皮層/皮層下累及多見，幕下以小腦受累為主，病情易進展，預后差。惡性腫瘤患者發生腦梗死的發病機制可能與傳統腦梗死患者不同，推測高凝狀態同傳統卒中危險因素一起影響了惡性腫瘤患者腦梗死的發生，臨床上遇到具有上述特點的腦梗死患者，應警惕并發隱匿性惡性腫瘤的可能，進一步行腫瘤篩查避免漏診。本研究為回顧性單中心研究，本院目前以腫瘤疾病診療為特色，故可能病例選擇及分布上具有一定偏倚，因病例數有限，未能就腫瘤的類型、治療等行進一步分析，今后需進行大樣本，多中心的聯合研究，以便更好分析惡性腫瘤患者發生腦梗死的臨床及影像特點。