環(huán)孢素A聯(lián)合甲潑尼龍與恩替卡韋治療合并乙型肝炎病毒感染的原發(fā)性腎病綜合征療效及安全性*

史雪霞

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001）

原發(fā)性腎病綜合征是臨床常見的慢性腎臟疾病，其病因、發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了，大部分研究認(rèn)為，其為一種由多種致病因素引起的腎小球基膜通透性增高，導(dǎo)致大量血漿蛋白尿出現(xiàn)的臨床綜合征，致病因素主要有免疫、環(huán)境、遺傳等[1-2]，乙型肝炎病毒（HBV）感染人體后可通過多種機(jī)制導(dǎo)致肝外多個臟器損傷，腎臟是常見的靶器官，故在原發(fā)性腎病綜合征患者中，合并HBV感染者占很大比例[3]。本研究中采用環(huán)孢素A聯(lián)合甲潑尼龍與恩替卡韋治療原發(fā)性腎病綜合征合并HBV感染，療效良好。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年世界衛(wèi)生組織（WHO）對原發(fā)性腎小球疾病的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)腎活組織檢查證實；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書；所選患者血清乙型肝炎 e抗原（HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）均為（+），乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量≥104copies/mL；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）<80 U/mL。

排除標(biāo)準(zhǔn)：神志/精神障礙；合并心、肺等器官功能嚴(yán)重異常或造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；近6個月內(nèi)有使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑；過敏性紫癜腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎病；合并甲型、丙型、丁型肝炎病毒感染；不配合本研究。

病例選擇與分組：選取我院2015年4月至2017年7月收治的合并HBV感染的原發(fā)性腎病綜合征患者42例。按治療方式的不同分為治療組和對照組，各21例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=21）

1.2 方法

兩組患者均給予抗凝、控制血壓、糾正電解質(zhì)酸堿平衡、營養(yǎng)支持常規(guī)治療和對癥治療。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予甲潑尼龍片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格為每片4 mg）與恩替卡韋分散片（安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140037，規(guī)格為每片0．5 mg）口服治療。甲潑尼龍片初始劑量為每日1 mg/kg，頓服，持續(xù)治療2個月后逐漸減量，每4周減量每日0．2 mg/kg，當(dāng)劑量達(dá)到20 mg/d維持治療2個月，再繼續(xù)每4周減量每日0．2 mg/kg，當(dāng)劑量達(dá)到20 mg/d時，連續(xù)服用4個月后逐漸停藥；恩替卡韋0．5mg，口服，每天1次，連續(xù)服用2周。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用環(huán)孢素膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067992，規(guī)格為每粒25 mg），初始劑量為5 mg/kg，口服，早晚各1次，用藥期間根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，將血藥濃度谷值維持為100～200 g/L，至少維持治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：兩組患者均于治療前與治療6個月后在禁食禁飲12 h后，于次日凌晨在我院檢驗科抽取靜脈血5 mL，置抗凝管中，在4℃條件靜置60 min后，以3 000 r/min的速率離心10 min，取上清液分裝于Eppendorf管中并標(biāo)記，置-80℃冰箱冷凍保存，待測。采用ARCHITECTc-8000全自動生化分析儀（Abbott公司）檢測兩組患者的血清肌酐（SCr）、24 h尿蛋白定量、血尿素氮（BUN）及 ALT、AST、血漿白蛋白（ALB）水平。

臨床療效[5]：痊愈為患者臨床癥狀、體征完全改善，24 h尿蛋白定量≤200 mg，肝腎功能完全恢復(fù)正常；顯效為患者臨床癥狀、體征明顯改善，24 h尿蛋白定量減少50%以上，SCr降低至正常或較治療前降低20%以上；有效為患者臨床癥狀、體征有一定改善，24 h尿蛋白定量減少大于30%，血清SCr不變或較治療前降低小于20%；無效為患者臨床癥狀、體征無改善，甚至出現(xiàn)加重情況。以前三者合計為總有效。觀察兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21．0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。正態(tài)定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗；定性數(shù)據(jù)以率和構(gòu)成比（%）等相對數(shù)表示，行 χ2檢驗。P<0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

3 討論

原發(fā)性腎病綜合征是泌尿系統(tǒng)常見的具有免疫性病理特點的慢性腎臟疾病，其發(fā)生率高，病程進(jìn)展快，且預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命安全[6]。由于原發(fā)性腎病綜合征病因不清，病理表現(xiàn)存在多樣化和預(yù)后的異質(zhì)性，缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)[7]。原發(fā)性腎病綜合征患者蛋白尿的持續(xù)存在和加重與腎功能不斷受損加重有著密切關(guān)系，當(dāng)HBV感染人體后可通過多種機(jī)制導(dǎo)致肝外多個臟器損傷，腎臟是其中常見的靶器官，故原發(fā)性腎病綜合征合并HBV感染的臨床治療會更棘手[8]。隨著蛋白的形成得到有效減少[15]。醋酸潑尼松為中效糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎及多環(huán)節(jié)抑制免疫反應(yīng)作用[16]。由本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療療效理想，可有效降低患者24 h尿蛋白定量，改善臨床癥狀，同時可有效抑制HBV-DNA的復(fù)制，改善肝功能，對于提高患者預(yù)后生存質(zhì)量有積極意義，且治療安全性較高。

表2 兩組患者臨床觀察指標(biāo)比較（ ± s，n=36）

表2 兩組患者臨床觀察指標(biāo)比較（ ± s，n=36）

注：與本組治療前相比，△P<0．05；與對照組治療后比較，▲P<0．05。

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后SCr（μmol/L）95．76 ± 8．83 77．24 ± 6．14△▲95．72 ± 8．86 86．67 ± 6．58△24 h尿蛋白定量（g）4．38 ±1．78 1．41 ±1．06△▲4．41 ±1．74 2．83 ±1．56△BUN（mmol/L）7．57 ± 1．34 3．73 ± 0．88△▲7．61 ± 1．30 5．16 ± 1．07△ALT（U/L）73．48 ± 17．49 33．53 ± 9．97△▲73．51 ± 17．46 54．54 ± 13．07△AST（U/L）62．48 ± 14．75 33．07 ± 10．97△▲62．53 ± 14．71 45．18 ± 12．08△ALB（U/L）26．47 ±7．32 46．77 ±11．28△▲26．50 ±7．29 34．17 ±9．88△

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=21]

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%），n=21]

綜上所述，環(huán)孢素A聯(lián)合甲潑尼龍與恩替卡韋治療原發(fā)性腎病綜合征合并HBV感染，療效較好，安全性較高，值得臨床推廣。

對原發(fā)性腎病綜合征免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的深入，糖皮質(zhì)激素因其強大的抗炎和免疫抑制作用廣泛應(yīng)用于腎臟學(xué)領(lǐng)域[9]。但當(dāng)患者合并HBV感染后，單一采用糖皮質(zhì)激素治療不僅收不到預(yù)期療效，還會增加HBV-DNA復(fù)制的風(fēng)險，加重感染程度，導(dǎo)致肝臟損害加重[10]。

國外多中心前瞻性隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，采用免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及核苷類抗病毒藥物治療原發(fā)性腎病綜合征合并HBV感染患者有顯著療效，且不良反應(yīng)少[11]。恩替卡韋是目前較有效的抗乙肝病毒藥物，屬環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類，有較低的耐藥率，在治療乙肝病毒感染時，效果較好，可選擇性抑制對HBV-DNA的復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于阿德福韋酯[12]。但單一使用恩替卡韋治療原發(fā)性腎病綜合征合并HBV感染時，效果并不理想[13]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）有降低尿蛋白的作用，糖皮質(zhì)激素的療效也已得到了肯定，但免疫抑制劑的應(yīng)用在原發(fā)性腎病綜合征的治療上尚具爭議。環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等均是臨床常用的免疫抑制劑，其中他克莫司、嗎替麥考酚酯因藥物價格昂貴，臨床應(yīng)用嚴(yán)重受限，而環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤作為新型的免疫抑制劑，其不良反應(yīng)發(fā)生率高且療效并不理想[14]。環(huán)孢素A是一種從土壤霉菌中分離出來的高選擇性免疫抑制劑，其作用機(jī)制主要是通過選擇輔助性抑制T淋巴細(xì)胞的增殖，從而抑制淋巴因子白細(xì)胞介素1（IL-1）的形成與排除，同時對白細(xì)胞介素2(IL-2）受體自身的表達(dá)進(jìn)行抑制，進(jìn)而提升高腎小球基底膜的孔徑選擇性和電荷選擇性，將分流濾過進(jìn)行減少，促進(jìn)足突重建，使腎病綜合征尿