環孢素A聯合甲潑尼龍與恩替卡韋治療合并乙型肝炎病毒感染的原發性腎病綜合征療效及安全性*

史雪霞

（青海大學附屬醫院，青海 西寧 810001）

原發性腎病綜合征是臨床常見的慢性腎臟疾病，其病因、發病機制目前尚未完全明了，大部分研究認為，其為一種由多種致病因素引起的腎小球基膜通透性增高，導致大量血漿蛋白尿出現的臨床綜合征，致病因素主要有免疫、環境、遺傳等[1-2]，乙型肝炎病毒（HBV）感染人體后可通過多種機制導致肝外多個臟器損傷，腎臟是常見的靶器官，故在原發性腎病綜合征患者中，合并HBV感染者占很大比例[3]。本研究中采用環孢素A聯合甲潑尼龍與恩替卡韋治療原發性腎病綜合征合并HBV感染，療效良好。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合1995年世界衛生組織（WHO）對原發性腎小球疾病的分類標準[4]，并經腎活組織檢查證實；本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書；所選患者血清乙型肝炎 e抗原（HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）均為（+），乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量≥104copies/mL；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬酸氨基轉移酶（AST）<80 U/mL。

排除標準：神志/精神障礙；合并心、肺等器官功能嚴重異常或造血系統、免疫系統嚴重疾病；近6個月內有使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑；過敏性紫癜腎炎、乙肝病毒相關性腎炎、狼瘡腎炎等繼發性腎病；合并甲型、丙型、丁型肝炎病毒感染；不配合本研究。

病例選擇與分組：選取我院2015年4月至2017年7月收治的合并HBV感染的原發性腎病綜合征患者42例。按治療方式的不同分為治療組和對照組，各21例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=21）

1.2 方法

兩組患者均給予抗凝、控制血壓、糾正電解質酸堿平衡、營養支持常規治療和對癥治療。對照組患者在此基礎上給予甲潑尼龍片（天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H20020224，規格為每片4 mg）與恩替卡韋分散片（安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字H20140037，規格為每片0．5 mg）口服治療。甲潑尼龍片初始劑量為每日1 mg/kg，頓服，持續治療2個月后逐漸減量，每4周減量每日0．2 mg/kg，當劑量達到20 mg/d維持治療2個月，再繼續每4周減量每日0．2 mg/kg，當劑量達到20 mg/d時，連續服用4個月后逐漸停藥；恩替卡韋0．5mg，口服，每天1次，連續服用2周。觀察組患者在對照組治療基礎上加用環孢素膠囊（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20067992，規格為每粒25 mg），初始劑量為5 mg/kg，口服，早晚各1次，用藥期間根據血藥濃度調整劑量，將血藥濃度谷值維持為100～200 g/L，至少維持治療6個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：兩組患者均于治療前與治療6個月后在禁食禁飲12 h后，于次日凌晨在我院檢驗科抽取靜脈血5 mL，置抗凝管中，在4℃條件靜置60 min后，以3 000 r/min的速率離心10 min，取上清液分裝于Eppendorf管中并標記，置-80℃冰箱冷凍保存，待測。采用ARCHITECTc-8000全自動生化分析儀（Abbott公司）檢測兩組患者的血清肌酐（SCr）、24 h尿蛋白定量、血尿素氮（BUN）及 ALT、AST、血漿白蛋白（ALB）水平。

臨床療效[5]：痊愈為患者臨床癥狀、體征完全改善，24 h尿蛋白定量≤200 mg，肝腎功能完全恢復正常；顯效為患者臨床癥狀、體征明顯改善，24 h尿蛋白定量減少50%以上，SCr降低至正常或較治療前降低20%以上；有效為患者臨床癥狀、體征有一定改善，24 h尿蛋白定量減少大于30%，血清SCr不變或較治療前降低小于20%；無效為患者臨床癥狀、體征無改善，甚至出現加重情況。以前三者合計為總有效。觀察兩組患者治療后不良反應發生情況，并計算發生率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21．0統計學軟件分析。正態定量數據以均數±標準差（）表示，行t檢驗；定性數據以率和構成比（%）等相對數表示，行 χ2檢驗。P<0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。

3 討論

原發性腎病綜合征是泌尿系統常見的具有免疫性病理特點的慢性腎臟疾病，其發生率高，病程進展快，且預后較差，嚴重威脅患者生命安全[6]。由于原發性腎病綜合征病因不清，病理表現存在多樣化和預后的異質性，缺乏統一的治療標準[7]。原發性腎病綜合征患者蛋白尿的持續存在和加重與腎功能不斷受損加重有著密切關系，當HBV感染人體后可通過多種機制導致肝外多個臟器損傷，腎臟是其中常見的靶器官，故原發性腎病綜合征合并HBV感染的臨床治療會更棘手[8]。隨著蛋白的形成得到有效減少[15]。醋酸潑尼松為中效糖皮質激素類藥物，具有抗炎及多環節抑制免疫反應作用[16]。由本研究結果顯示，聯合治療療效理想，可有效降低患者24 h尿蛋白定量，改善臨床癥狀，同時可有效抑制HBV-DNA的復制，改善肝功能，對于提高患者預后生存質量有積極意義，且治療安全性較高。

表2 兩組患者臨床觀察指標比較（ ± s，n=36）

表2 兩組患者臨床觀察指標比較（ ± s，n=36）

注：與本組治療前相比，△P<0．05；與對照組治療后比較，▲P<0．05。

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后SCr（μmol/L）95．76 ± 8．83 77．24 ± 6．14△▲95．72 ± 8．86 86．67 ± 6．58△24 h尿蛋白定量（g）4．38 ±1．78 1．41 ±1．06△▲4．41 ±1．74 2．83 ±1．56△BUN（mmol/L）7．57 ± 1．34 3．73 ± 0．88△▲7．61 ± 1．30 5．16 ± 1．07△ALT（U/L）73．48 ± 17．49 33．53 ± 9．97△▲73．51 ± 17．46 54．54 ± 13．07△AST（U/L）62．48 ± 14．75 33．07 ± 10．97△▲62．53 ± 14．71 45．18 ± 12．08△ALB（U/L）26．47 ±7．32 46．77 ±11．28△▲26．50 ±7．29 34．17 ±9．88△

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=21]

表4 兩組患者不良反應比較[例（%），n=21]

綜上所述，環孢素A聯合甲潑尼龍與恩替卡韋治療原發性腎病綜合征合并HBV感染，療效較好，安全性較高，值得臨床推廣。

對原發性腎病綜合征免疫學發病機制研究的深入，糖皮質激素因其強大的抗炎和免疫抑制作用廣泛應用于腎臟學領域[9]。但當患者合并HBV感染后，單一采用糖皮質激素治療不僅收不到預期療效，還會增加HBV-DNA復制的風險，加重感染程度，導致肝臟損害加重[10]。

國外多中心前瞻性隨機對照研究發現，采用免疫抑制劑聯合糖皮質激素及核苷類抗病毒藥物治療原發性腎病綜合征合并HBV感染患者有顯著療效，且不良反應少[11]。恩替卡韋是目前較有效的抗乙肝病毒藥物，屬環戊基鳥嘌呤核苷類，有較低的耐藥率，在治療乙肝病毒感染時，效果較好，可選擇性抑制對HBV-DNA的復制，療效優于拉米夫定，HBV-DNA轉陰率優于阿德福韋酯[12]。但單一使用恩替卡韋治療原發性腎病綜合征合并HBV感染時，效果并不理想[13]。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）有降低尿蛋白的作用，糖皮質激素的療效也已得到了肯定，但免疫抑制劑的應用在原發性腎病綜合征的治療上尚具爭議。環磷酰胺、環孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等均是臨床常用的免疫抑制劑，其中他克莫司、嗎替麥考酚酯因藥物價格昂貴，臨床應用嚴重受限，而環磷酰胺、硫唑嘌呤作為新型的免疫抑制劑，其不良反應發生率高且療效并不理想[14]。環孢素A是一種從土壤霉菌中分離出來的高選擇性免疫抑制劑，其作用機制主要是通過選擇輔助性抑制T淋巴細胞的增殖，從而抑制淋巴因子白細胞介素1（IL-1）的形成與排除，同時對白細胞介素2(IL-2）受體自身的表達進行抑制，進而提升高腎小球基底膜的孔徑選擇性和電荷選擇性，將分流濾過進行減少，促進足突重建，使腎病綜合征尿