苯溴馬隆致藥物性肝損傷文獻分析

潘雪芬，艾建國

（中國人民解放軍第180醫院，福建 泉州 362000）

痛風分為間歇期和急性期，間歇期主要通過降尿酸治療，治療藥物包括苯溴馬隆、別嘌醇、非布司他等；急性期一般不一開始就進行降尿酸治療，但已使用降尿酸藥物者急性期無需停用，故降尿酸藥物的適應證較廣[1]。與其他降尿酸藥物不同的是，苯溴馬隆不抑制尿酸的合成，是一種促尿酸排泄藥物，通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，以達到降低血尿酸濃度的目的[2]。2015年，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布的藥品不良反應信息通報提示，應警惕苯溴馬隆的肝損害風險[3]，但缺乏不同人種間的比較，也未詳細記錄各個患者的臨床癥狀、處置及轉歸等情況，故臨床參考有限。本研究中以國內外個案報道為基礎，分析并總結苯溴馬隆致藥物性肝損傷的發生規律和特點，為臨床提供參考。

1 資料與方法

采用計算機檢索 PubMed，CBM，CNKI，VIP及網上圖 書 館 (Wiley-Blackwell，Science and Springer Link，Elsevier Science-Science Direct）自建庫至2017年11月30日關于苯溴馬隆致藥物性肝損傷的個案報道。英文檢 索 詞 “Benzbromarone”“Gout”“Drug-Induced Liver Injury”“Case Report”；中文檢索詞“苯溴馬隆”“痛風”“藥物性肝損傷”“個案報道”。共檢索文獻42篇，剔除未包含苯溴馬隆12篇、未包含藥物性肝損傷14篇及非個案報道9篇，最終納入7篇文獻，其中中文2篇、英文4篇、日文1篇，共涉及患者7例，詳見表1。除文獻[9-10]中患者為白種人外，其余均為黃種人；原患疾病均為痛風。

表1 苯溴馬隆致藥物性肝損傷的病例資料

采取全文閱讀并提取病例資料，包括患者性別、年齡、人種、原患疾病、用藥劑量、治療時間、臨床表現、處置、轉歸、伴發疾病、合并用藥及肝病史等資料。

2 結果與分析

2.1 患者性別、年齡和人種分布

7例患者中，男4例，女3例，男性是女性的1．33倍；年齡 47～77歲，平均 59．7歲；<50歲 1例，50～60歲3例，>60歲3例；黃種人5例，白種人2例。

2.2 原患疾病、伴發疾病及肝病史情況

7例患者的原患疾病均為痛風，其中糖尿病2例，高血壓2例，高脂血癥、甲狀腺功能亢進、肥胖癥、支氣管哮喘及膽道感染各1例。7例患者中，僅2例（28．57%）既往有肝病史，其余5例(71．43%）均無肝病史。

2.3 用藥情況與治療時間

7例患者均報道了苯溴馬隆的給藥劑量，其中苯溴馬隆 100 mg/d 3例，75 mg/d 1例，50 mg/d 3例。7例患者中，除1例記錄不詳和1例無聯合用藥外，其余5例患者均聯合1種或多種藥物，包括抗痛風藥（秋水仙堿、別嘌醇）、降壓藥（尼伐地平、奈必洛爾、雷米普利）、抗血小板聚集藥（雙嘧達莫）、胃動力藥（西沙比利）、抗甲亢藥（丙基硫氧嘧啶）和保肝藥（硫普羅寧）。其中，合并抗痛風藥3例，降壓藥2例。出現藥物性肝損傷的時間，所有病例均在治療1年內發生，其中最短治療3 d后出現，最長為7個月。苯溴馬隆治療1個月內出現藥物性肝損傷的有2例(28．57%），半年內的最多有6例(85．71% ），超過半年的也有 1 例(14．29% ）。

2.4 臨床表現、處置與轉歸

臨床表現：7例患者臨床表現均為肝酶明顯升高，其中5例患者伴有黃疸，3例患者出現明顯消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，還有1例出現發熱。

處置與轉歸：均立即停用苯溴馬隆，同時予保肝利膽藥物對癥治療；個別病情嚴重者，給予血液透析+血漿置換處理。經上述治療，大部分患者好轉出院，但仍有3例患者在住院期間死亡，其苯溴馬隆使用劑量為75 mg/d或 100 mg/d。

3 討論

3.1 苯溴馬隆作用機制

苯溴馬隆是苯并呋喃衍生物，能有效抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，降低血中尿酸濃度。臨床主要用于原發性和繼發性高尿酸血癥、各種原因引起的痛風及痛風性關節炎間歇期的治療[11]。苯溴馬隆致藥物性肝損傷的作用機制，可能與其抑制線粒體β氧化及呼吸鏈、降低ATP合成、促進活性氧生成、促進線粒體通透性轉換孔開放并釋放細胞色素c誘導肝細胞凋亡有關[12]。有研究認為，苯溴馬隆與其他含苯并呋喃結構的苯扎隆和苯碘達隆等藥物在誘發急性肝損傷的作用機制相同，通過直接損傷肝細胞或通過相同的中間代謝產物與細胞成分結合發生免疫變應性反應產生肝毒性[13]。苯溴馬隆在體內通過CYP酶系代謝為苯噻隆和溴苯噻隆，CYP2C9/CYP3A4的活性增加及CYP2C9+3基因突變均可能增加苯溴馬隆的肝毒性[14]。

3.2 相關因素

患者性別、年齡和人種分布：由本研究結果可知，苯溴馬隆致藥物性肝損傷的患者以50歲以上男性為主，與痛風的流行病學高發人群的特征相符[15]。另外，黃種人明顯高于白種人，可能與黃種人的遺傳因素、飲食和生活習慣有關。

原發或伴發疾病：個別患者痛風伴有糖尿病、高血壓、高脂血癥和甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢），其中糖尿病、高血壓、高脂血癥均是引起藥物性肝損傷的基礎疾病[16]。另外，甲亢可致肝臟相對缺氧及營養不良，使得肝細胞脂肪變性、壞死、纖維化變甚至肝硬化，故原發性甲亢的患者并發肝臟功能損害臨床上并不少見[17]。因此，痛風患者合并上述疾病，肝損傷的風險增加。大部分患者既往無肝病史，故使用苯溴馬隆出現的藥物性肝損傷與有無肝病史無明顯相關性。

用藥情況：使用苯溴馬隆50 mg/d和100 mg/d的病例數相等，而使用75 mg/d的病例數最少，說明常規劑量苯溴馬隆即可誘發藥物性肝損傷，且隨著劑量的增加，病例數先降后升。但劑量越大，患者的病情往往越重，病死率越高；劑量與治療時間無明顯相關性。合并用藥包括降糖藥、抗甲亢藥物和別嘌醇等均可誘發藥物性肝損傷，故苯溴馬隆合并使用上述藥物，導致藥物性肝損傷的風險加大[18]。

發生肝損傷的時間：治療時間與苯溴馬隆引起的藥物性肝損傷有明顯相關性。所有患者均在治療1年內出現，且半年內出現的病例數最多，其次為治療時間1個月內，最少的為超過半年。提示隨著治療時間的延長，苯溴馬隆引起的藥物性肝損傷的可能性先增后減，半年內出現的可能性最高。另外，治療時間與轉歸無明顯相關性。

臨床表現：所有患者均出現肝酶明顯升高，多伴有黃疸及惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等消化道癥狀，但上述癥狀在藥物性肝損傷的患者中均可出現，臨床需要作好鑒別，應仔細詢問用藥史，一旦發現患者正在使用苯溴馬隆治療，排除其他疾病和藥物性肝損傷可能后，應考慮由苯溴馬隆導致的藥物性肝損傷。

疾病轉歸：大部分患者經過停藥和對癥治療后均能好轉出院，但仍有3例患者住院期間死亡，提示苯溴馬隆導致的藥物性肝損傷應格外注意，嚴重者可危及生命。

3.3 合理用藥建議

苯溴馬隆致藥物性肝損傷的發生與男性患者、黃種人及1年內治療時間的相關性較大，與給藥劑量、有無胰腺炎病史無明顯相關性，但給藥劑量越大病情越嚴重。此外，痛風伴發糖尿病、高血壓、高脂血癥、甲亢及苯溴馬隆合用降糖藥、抗甲亢藥物和別嘌醇均是發生藥物性肝損傷的高危因素。雖然苯溴馬隆致藥物性肝損傷的發生率低，但病情可能較重，甚至死亡。因此，臨床對于使用苯溴馬隆治療的痛風患者應詳細詢問其用藥史，特別是對于治療1年內的患者應密切觀察是否出現嘔吐、腹痛、黃疸等癥狀，對于既往出現過苯溴馬隆致藥物性肝損傷的患者應避免再次使用，以減少不良反應的發生。