我院羥考酮緩釋片致不良反應80例臨床分析*

馬維娜，王 純，閔 新，嚴 俊

（上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院，上海 201800）

鹽酸羥考酮緩釋片為μ受體特異性配體，伴有部分κ受體激動劑特性，無封頂效應，對各種性質的癌痛及非癌痛均有效[1]。目前，市場廣泛應用的鹽酸羥考酮緩釋片具有雙相釋放、雙相吸收的特點，含有38%即釋成分、62%緩釋成分，口服后會出現2個釋放相，即提供快速鎮痛的早期快釋放相和隨后的持續釋放相，在給藥后1 h內快速鎮痛，平穩持續鎮痛長達12 h，1 d內即可達到穩定的血藥濃度，生物利用度為60% ～87%，鎮痛效果為同等劑量嗎啡的1．5～2．0倍[2]。初始用藥時羥考酮對疼痛控制起效較快，能快速控制疼痛，用藥后患者的生活質量均得到明顯改善[3]，但其不良反應影響療效，故開展羥考酮緩釋片不良反應重點監測，對促進其合理應用有重要意義。本研究中回顧性分析我院2017年1月至12月上報的80例羥考酮緩釋片所致不良反應，分析羥考酮緩釋片不良反應的發生規律、臨床特征、危險因素，可為防范用藥風險和促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

選取醫院門診及病區2017年1月至12月上報的使用羥考酮緩釋片出現不良反應的患者80例，統計患者年齡、性別、不良反應史，以及使用劑量、不良反應表現及對癥治療等。采用《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的因果關系評價法進行關聯性評價，對再評價后的“肯定”“很可能”“可能”病例納入分析，同時參照《WHO藥品不良反應術語集》，將不良反應按累及器官/系統分類。

2 結果與分析

2.1 結果

患者年齡與性別分布：80例患者的平均年齡為67歲，其中60歲以上53例，占66．25%。詳見表1。

表1 80例患者的性別及年齡分布[例（%）]

用藥劑量分析：80例不良反應報告中，羥考酮日劑量為20 mg及40 mg時，發生不良反應最多。隨著劑量的增大，未出現不良反應明顯增多的現象。詳見表2。

表2 發生不良反應的藥物使用劑量構成比(n=80）

不良反應累及器官/系統及臨床表現：不良反應累及多個器官/系統，80例患者中涉及胃腸道系統68例(85．00%），為報道最多的累及系統，主要臨床表現有便秘、惡心嘔吐和食欲不振。詳見表3。

表3 ADR累及器官/系統及臨床表現(n=80）

不良反應分級及轉歸：80例患者中，一般不良反應78 例（97．50% ）；嚴重不良反應 2 例（2．50% ），分別表現為呼吸衰竭、譫妄。所有不良反應均為可覺察到的癥狀體征，經對癥治療即痊愈或好轉，無死亡病例。

2.2 不良反應相關因素分析

個體因素：由表1可知，我院羥考酮緩釋片的不良反應主要集中于60歲以上人群。老齡化是腫瘤最大的單一危險因素，老年人發生腫瘤的危險是中青年的11倍[4]。因此，腫瘤患者人群使用羥考酮緩釋片鎮痛的中老年患者占比最大。且老年人由于機體組成成分的改變影響藥物在體內的分布，組織器官功能開始逐漸衰退，機體代謝和排泄速度減慢，從而導致不良反應發生率增高[5]，應加強對60歲以上年齡段人群的用藥監護。本研究結果顯示，在性別分布上男性高于女性，與文獻[6]報道一致，可能是發生不良反應的病因多為肺惡性腫瘤，而該疾病的發病率男性高于女性，以及與男女對不良反應的耐受性不同及體內藥代動力學特點、生理因素等有關。

用藥劑量：根據疼痛程度，羥考酮控釋片初始劑量為每次5 mg或10 mg，每12小時口服1次，如果每日出現爆發性疼痛超過2次，則調整下次用藥劑量。初治患者多數為隨病情進展逐步加量使用，無“天花板效應”[7]。2006年，以色列寧養院的一項回顧性分析[8]發現，鹽酸羥考酮緩釋片的不良反應發生和劑量無關，并將大劑量鹽酸羥考酮緩釋片定義為150 mg/d以上。國內外多項回顧性分析，阿片類藥物使用劑量、使用持續時間及毒副反應，應用大劑量鹽酸羥考酮緩釋片在晚期癌癥疼痛治療中安全、有效、耐受良好，不良反應的發生與使用劑量無關[9-10]。本研究中，隨著給藥劑量的增大，未出現不良反應明顯增多的現象，與文獻[11-12]報道一致。

累及器官/系統臨床表現：幾乎所有患者在使用羥考酮緩釋片的過程中都出現過便秘、惡心、嘔吐、頭暈等，在初次使用時較明顯，之后逐漸減輕。本研究結果中，發生便秘62例。便秘是癌痛治療期間最常見的不良反應，一般不產生耐受，發生的原因可能為阿片類受體作用于中樞神經系統時產生鎮痛作用，而在胃腸道激活的狀態下使得整個胃腸道的平滑肌痙攣，導致胃排空延遲，引起糞便傳輸減弱，但多數患者經過口服軟化大便藥物或臨時灌腸均能緩解[13]。本研究中，另有7例不良反應為中樞及外周神經系統損害?？紤]為阿片類藥物對延髓嘔吐中樞化學感應區有興奮作用，故易引起惡心、嘔吐，發生率約為30%，一般發生于用藥初期，隨著用藥時間的延長會逐漸耐受，因癥狀大多能在4～7 d內緩解[14]。

嚴重ADR分析：本研究中，出現了2例嚴重不良反應。1例女患者(75歲）“乳腺癌術后27月余，胸悶氣促1 月”，因癌痛予羥考酮緩釋片“10 mg，q12 h，po，10 d”，疼痛控制不佳，增量為“20 mg，q12 h，po”，用藥 3 d 后，無明顯誘因下出現呼吸衰竭，可能為鹽酸羥考酮片直接作用于腦干，可降低電刺激及二氧化碳的反應性，出現呼吸抑制現象。另1例男患者(86歲）“發現胰腺占位3月”，出現中上腹隱痛-內臟痛，予口服羥考酮緩釋片“10 mg，q12 h”，服用 2 d 后出現幻覺及幻聽，并伴有被害妄想，排除其他藥物影響，考慮為羥考酮緩釋片引起的嚴重不良反應。中樞及外周神經系統的不良反應多與μ受體作用密切相關，而鹽酸羥考酮對μ受體的作用較低[15]。阿片類藥物所致譫妄的發生率小于5%，多見于首次大劑量使用或快速增加劑量的患者，或者患者肝腎功能異常，導致藥物在體內蓄積，從而增加藥物的毒性反應[16]。經對癥治療后，2例患者均好轉，提示羥考酮緩釋片臨床應用較安全、可靠。

3 討論

3.1 不良反應干預

胃腸系統損害是羥考酮緩釋片最常見的不良反應，主要表現為便秘和惡心嘔吐。在使用鹽酸羥考酮緩釋片時，應囑患者多飲水，多進食蔬菜、水果等富含纖維的食物，同時給予緩解便秘的藥物，如乳果糖口服液、比沙可啶腸溶片、開塞露等，減少便秘事件的發生率。口服藥物前，可先飲少量溫開水，便于藥物順利到達胃部，減少胃部不適。同時，采用非藥物方法減輕癌痛，如放松心情、注意力轉移療法、音樂療法[17]等，多傾聽患者主訴，了解其心理狀態并給予安慰，幫助患者樹立戰勝疾病的信心。

3.2 不良反應評估及監測的意義

提高了合理用藥水平：臨床用藥過程中醫生關注更多的是藥物的適應證與藥理作用，而對藥品不良反應關注不多。羥考酮緩釋片對肝腎功能不全患者有一定影響，因此臨床使用時應注意患者的肝腎功能及有無合并使用對肝藥酶有抑制或誘導作用的藥物，提高合理用藥水平，有效預防不良反應的發生。

增加了不良反應的暴露率：藥品說明書中雖提及某些不良反應，但由于比較少見或容易與某些疾病的臨床表現相混淆，很難引起醫務人員的重視，通過有針對性的臨床監測，可讓某些少見不良反應的暴露率增加。

推廣到其他藥物監測：通過對羥考酮不良反應的監測，使醫務人員對其不良反應的發生規律、臨床特征、危險因素有了更加深入的認識，由此可以把開展羥考酮不良反應重點監測的模式、經驗和方法推廣到對其他藥品的不良反應監測中，在不斷嘗試與探索中完善不良反應監測體系。

促進了臨床藥學的發展：在臨床每遇到一個可疑藥品不良反應，需要查閱一定的書籍和文獻，為臨床工作者提供更全面的藥品安全信息，醫院的臨床藥學工作逐漸轉向“以患者為中心”的藥學監護模式，藥品不良反應監測工作和臨床藥學應在共同發展中相互促進。

3.3 應加強臨床合理用藥

鹽酸羥考酮緩釋片是強阿片類鎮痛藥，是臨床治療中重度癌痛的首選藥物，由于用藥個體差異大，不良反應多且部分較嚴重，因此在使用時需重點監測。本研究中考察了我院羥考酮緩釋片的常見不良反應，對該藥的安全性作出進一步評價，以促進合理用藥。此外，對單一藥品不良反應重點監測這一模式的可行性及意義進行了探討，使醫務人員對羥考酮緩釋片不良反應的發生規律、臨床特征、危險因素有了更深的認識，為患者用藥提供安全保障。