補腎壯骨湯聯合依托考昔治療老年膝骨性關節炎療效及對患者骨代謝指標影響的研究*

楊 飛，蔣杞英

1.鄭州市第十五人民醫院(鄭州 450000)，2.河南大學基礎醫學院(開封 475004)

主題詞 骨關節炎，膝/中西醫結合療法 @補腎壯骨湯 代謝

膝骨性關節炎(Knee osteoarthritis，KOA)是老年人常見骨關節疾病，主要病理生理特征為膝關節軟骨退行性破壞，并伴有關節滑膜增生、軟骨下骨囊性變或硬化、關節周圍骨質增生、關節韌帶攣縮或松弛及關節囊攣縮等，患者常表現為下肢活動功能障礙、慢性關節疼痛及局部畸形、腫脹等，嚴重影響生活質量[1]。以藥物為主的非手術療法是當前臨床治療KOA的主要手段，選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑依托考昔在KOA治療中應用較為廣泛，具有起效快、疼痛緩解效果好等優點，但治標不治本，且長期用藥副作用明顯且效果有限[2]。

KOA屬中醫“痹證”、“痛痹”、“骨痹”、“骨痛”等范疇，為痹證中的特殊類型，其發生及發展與氣虛、腎虛及血瘀等密切相關[3]。隨著中醫藥對KOA病因、病機和藥物作用機制等研究的深入，其治療手段日益豐富，但中藥內治仍是當前中醫藥治療KOA的主要手段。目前，中藥內治KOA時多以益氣養血、滋補肝腎為大法，強調疾病以本虛為主，并兼顧活血通絡、祛風除濕藥物以達到標本兼治的效果。但既往研究多集中于癥狀改善等主觀療效的評價，缺乏對客觀指標及其作用機制的研究，且中醫療效標準尚未統一，這在極大程度上限制了中醫藥的臨床應用于發展。腎主骨，腎虛為病變之根本，血瘀則是其主要病理產物，病久則可致虛，虛則致邪、瘀難卻，兩者也可相互為患。因此，本研究取活血化瘀、補腎壯骨之法，擬用補腎壯骨湯輔助西藥依托考昔治療，并觀察分析了起修復軟骨功能損傷相關因子變化。

資料與方法

1 一般資料 隨機選取2015年3月至2017年3月我院收治的老年KOA患者86例作為研究對象，患者按隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組43例。觀察組：男22例，女21例；年齡60～85歲，平均(69.12±3.81)歲；病程2～15年，平均(6.45±1.12)年；病情23例輕度，12例中度，8例重度；患側15例左膝，23例右膝，5例雙膝。對照組：男25例，女18例；年齡60～82歲，平均(68.43±4.19)歲；病程1.5～16年，平均(6.11±1.45)年；病情26例輕度，11例中度，6例重度；患側17例左膝，22例右膝，4例雙膝。兩組年齡、性別、病程、病情及患側等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：西醫診斷符合《骨關節炎診治指南》[4]中對KOA的診斷標準，經X線片檢查結合臨床癥狀確診；中醫診斷符合2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中相關標準，屬于腎虛血瘀型。主癥：關節隱痛、腰膝酸軟、畏寒肢冷。次癥：下肢水腫、精神萎靡、夜尿頻多、動則氣促；舌苔淡白，脈象沉遲；年齡≥60歲，性別不限；無手術指征，患者及其家屬自愿接受保守治療；患者及其家屬知情同意并簽署了知情同意書。 排除標準：繼發性KOA及其他類型關節炎、急性關節損傷、關節結核者；KOA晚期嚴重關節畸形病變、嚴重關節功能缺失需行手術治療者；合并嚴重心、腦、肝、腎等重要臟器功能障礙者；合并凝血功能障礙、嚴重代謝性疾病、免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者；已知對本研究用藥或成分過敏、過敏性體質、多藥過敏史的患者。

2 治療方法 對照組予以依托考昔片口服，60 mg/次，1次/d，連續服用8周。觀察組在對照組基礎上，加服補腎壯骨湯治療，基礎方：淫羊藿15 g，杜仲、獨活、山茱萸、山藥各12 g，熟地黃、伸筋草、補骨脂、牛膝、雞血藤各10 g，防風、續斷、桂枝、白芍、蟲各9 g。隨癥加減：肝郁甚者，加合歡皮12 g及柴胡8 g；腰膝酸軟甚者，加骨碎補及仙靈脾各10 g。每日1劑加水1000 ml，水煎過濾至300 ml，分為早晚各1次溫服，2周為1個療程，共治療4個療程(8周)。

3 療效評價標準 治療前后采用骨關節炎指數(WOMAC)評價膝關節功能，包括疼痛、關節僵硬、關節功能(日常生活)3方面共24個指標評價，單項按無、輕、中、重、極重度以0、1、2、3、4分評價，總分0～96分，得分越高表示病情或功能障礙越嚴重。抽取外周靜脈血4 ml，離心分離后留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清骨代謝指標，包括骨鈣素(BGP)、骨保護素(OPG)、Ⅱ型膠原 C-端肽(CTX-Ⅱ)、軟骨寡聚基質蛋白(COMP)和基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)和核轉錄因子-κB受體活化因子配體(RANKL)。

治療8周末，根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中尼莫地平法計算WOMAC減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%，并結合主要癥狀評定臨床療效。臨床控制：WOMAC減分率≥95%，關節疼痛、腫脹、晨僵等癥狀消失，關節活動正常，恢復正常行走與日常生活；顯效，WOMAC減分率70%～94%，臨床癥狀基本消失，關節活動明顯改善且對日常生活無明顯影響；有效，WOMAC減分率30%～69%，臨床癥狀顯著改善，存在輕度關節活動受限；無效，WOMAC減分率<30%或增加，臨床癥狀及關節活動改善不明顯甚至加重。計算總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數×100%。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.02%。顯著高于對照組的72.09%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2 兩組患者治療前后WOMAC評分比較 治療前兩組WOMAC各維度評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組評分均較治療前顯著降低，且觀察組評分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

3 兩組患者治療前后血清骨代謝指標比較 治療前，兩組患者的血清OPG、BPG、CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清OPG、BPG均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)；兩組血清CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后WOMAC評分比較(分)

表3 兩組患者治療前后血清骨代謝指標比較

4 兩組不良反應比較 兩組均未出現心、肝、腎功能損害，均順利完成療程。觀察組1例上腹部不適，2例惡心嘔吐，不良反應率6.98%(3/43)。對照組1例上腹部不適，1例惡心，不良反應率4.65%(2/43)。兩組不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

討 論

KOA的發病機制較為復雜，主要與遺傳、年齡、肥胖、炎癥、創傷、骨質疏松、慢性勞損等密切相關，大部分學者認為其發生實際上是由生物學和力學因素共同導致關節軟骨細胞、軟骨下骨及細胞外基質等降解和合成偶聯失衡而發病[6]。COX-2抑制劑依托考昔對COX-2具有選擇性抑制作用，可減少血栓素、前列腺素等的合成與釋放，從而起到抗炎、鎮痛及緩解關節僵硬等作用。同時，依托考昔對COX-1的影響較小，對胃黏膜的損傷較輕，并可調節血小板聚集、降低血管阻力，保護腎臟血液循環，有效降低藥物副作用[7]。依托考昔口服后能夠快速吸收，且生物利用率高、起效速度快，服藥1～2 h即可達到血藥峰濃度，半衰期時間較長，可達22 h左右，每日僅需服藥1次即可獲得良好的疼痛控制效果，患者的依從性較好[8]。

祖國醫學認為，腎主骨、藏精、生髓，腎精充盈則骨髓生化有源，腎精不足則骨髓化源不足，難以滋養骨骼而發為骨痹。《內經》有云：“肝主筋，腎主骨”，而膝為筋之府，腎為寒水之經，肝氣虛衰則膝痛，腎陽不足則寒濕入骨，氣虛與寒濕互結深襲入骨，遂致筋脈痹阻、關節變形、屈伸不利。腎虛常與氣虛、血瘀互為因果，腎虛者多伴氣虛和血瘀，而氣虛、血瘀又可加重腎虛，導致病情遷延難愈。中年以后，隨著年齡增長可出現臟腑虛衰、氣血虛弱及腎精虧虛，加之七情六淫、各種疾病、外傷跌倒等均可增加骨痹發生風險，這與現代醫學認為的KOA發生與年齡等因素有關相符[9]。風、寒、濕為關節痹證的外因，而血瘀及氣虛是其內因，肝腎虧虛為病之根本，久病成瘀、多瘀久痛、久痛多虛、虛久及腎。由此可見，治療老年KOA應注重滋補肝腎、強筋健骨、活血止痛之法。本研究擬用補腎壯骨湯輔助治療，方中淫羊藿具有滋補肝腎、強筋壯骨、通利關節和祛風除濕之功，為君藥。獨活祛風除濕、消痹止痛，杜仲具有強筋壯骨、補肝益腎之功效，山茱萸補肝益腎、溫腎壯陽、固腎澀精，山藥補氣養陰，四藥配伍可治足膝痿弱、腰脊酸疼，共為臣藥。熟地黃補精益髓、補血養陰、強壯筋骨；伸筋草祛風除濕、舒筋活絡，長于治關節酸痛及屈伸不利；牛膝補益肝腎、活血化瘀、祛風除濕、強筋壯骨；雞血藤、補骨脂補益肝腎、益精壯陽，可治療腰膝酸軟、痹痛日久；防風勝濕止痛、祛風解表，對肝腎不足兼寒濕痹痛之證療效顯著；續斷甘溫助陽、補益肝腎、強筋壯骨及續折傷等功效，常用于腰膝酸軟、肝腎不足、風濕痹痛、跌撲損傷等病癥；桂枝通陽化氣、溫經通脈和散寒止痛，白芍養血斂陰、柔肝止痛，兩藥配伍可溫中散寒止痛；蟲善走竄，可破血逐瘀、活血止痛和續筋接骨；以上合為佐藥。全方共奏溫補肝腎、強筋壯骨、祛風除濕、活血化瘀和通絡止痛之功，緊扣KOA“肝主筋”、“腎主骨”、“膝為筋之府”等理論，滋而不膩，補中有通，斂中有散，散而有收，可標本兼治。現代藥理學研究表明，強筋壯骨類中藥具有促進軟骨修復、延緩軟骨蛻變、改善軟骨細胞功能、抑制滑膜炎性改變等作用；活血化瘀類中藥還可改善關節微循環，促進受損骨質的修復[10]。本研究結果顯示提示補腎壯骨湯聯合依托考昔治療老年KOA能夠進一步緩解臨床癥狀，提高臨床療效，改善關節功能。

現代醫學研究證實，KOA在發病過程中骨代謝相關指標表達失衡是導致關節病變發生、發展的重要因素。CTX-Ⅱ是主要分布于軟骨中的小分子多肽，反映軟骨中蛋白酶對Ⅱ型膠原所具有的降解作用，且研究證實其與關節損害程度、WOMAC評分呈顯著正相關性，對KOA早期診斷、病情評估及預后預測具有重要指導意義[11]。MMP-3介導關節軟骨損傷過程中的重要因子，具有降解關節軟骨細胞外基質等作用，可誘發關節軟骨腫脹和疼痛，進而導致關節軟骨進行性損傷[12]。此外，MMP-3還可激活MMP-1而加速膠原降解，并可松解透明質酸與可聚蛋白多糖之間的連接網絡而參與KOA的病理生理過程。COMP是一種敏感的關節軟骨損傷標志物，主要在軟骨中表達，具有高度組織特異性，血清和關節液COMP水平與關節損傷程度呈正相關性[13]。OPG/RANKL/RANK系統對骨形成與吸收具有重要調節作用，RANK及其配體RANKL能夠促進破骨細胞的成熟與增殖，OPG則可抑制破骨細胞的分化成熟， RANKL/OPG比例升高多提示骨重建失衡及骨重建模式異常，是導致KOA患者骨量丟失、骨密度降低的重要原因。BPG是一種由成骨細胞分泌的非特異性膠原蛋白，主要沉積于骨基質內，能夠促進骨礦化，發生骨基質降解時可大量進入外周血循環，能夠反映成骨細胞活性[14]。本研究顯示，老年KOA患者的血清OPG、BPG表達水平較低，而CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL普遍高表達，這與既往研究一致。治療后，兩組血清OPG、BPG均顯著升高，CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL均顯著降低，且觀察組各項指標改善均優于對照組。提示補腎壯骨湯輔助依托考昔治療能夠更好地調節KOA的骨代謝指標，延緩或阻礙關節退變，改善關節功能。

補腎壯骨湯聯合依托考昔治療老年KOA，能夠顯著緩解臨床癥狀、改善關節功能，其機制可能與調節骨代謝指標有關，可下調CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL等。但本研究病例有限、觀察時間較短且研究指標不多，組方藥物的具體作用機制還有待進一步大樣本研究證實。