基于多參數(shù)磁共振成像影像組學特征的膀胱癌復(fù)發(fā)預(yù)測*

杜 鵬 王煥軍 石宇強 劉 洋 盧虹冰 郭 燕 潘維濱 張 曦 徐肖攀*

膀胱癌(bladder cancer，BC)是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在美國癌癥協(xié)會最新發(fā)布的“Cancer Statistics，2018”中，BC位居男性惡性腫瘤發(fā)病率第四位，病死率第八位[1]。高復(fù)發(fā)率是BC的重要特點之一，數(shù)據(jù)顯示，50%～70%的非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)患者會于術(shù)后18個月中再次發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤[2]。對于檢測中極易漏檢的Tis期病灶只存在黏膜層的NMIBC患者，54%會發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder carcinoma，MIBC)。MIBC患者經(jīng)根治性膀胱全切術(shù)以及盆腔淋巴結(jié)清除后，90%的局部病灶會得到有效控制，其術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率降為10%左右[3-5]。因此，術(shù)前精準預(yù)測BC患者的復(fù)發(fā)概率，以便醫(yī)師為患者制定合理有效的治療方案，具有十分重要的臨床意義。

目前，臨床普遍采用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC)發(fā)布的風險評分表，對BC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風險進行預(yù)測。該模型主要采集腫瘤數(shù)目、尺寸、組織病理學分期、分級、有無原位癌以及復(fù)發(fā)次數(shù)6個指標，對患者術(shù)后1年或5年的復(fù)發(fā)率和進展率進行評估[6-8]。但是，該預(yù)測模型只給出了復(fù)發(fā)風險的定性分層評估，綜合預(yù)測性能偏低，受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)僅為0.6，且在預(yù)測高風險組或者接種過卡介苗的患者時相較于真實值偏差較大[6-8]。為此，臨床迫切需要一種更準確的預(yù)測模型，以實現(xiàn)BC患者復(fù)發(fā)風險的準確預(yù)測。

近年來，基于影像組學方法的研究，彰顯出影像特征對于膀胱腫瘤特性診斷和預(yù)測的巨大潛能[9-14]。然而，影像組學特征能否有效用于腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測，目前還未見到任何文獻報道。基于此，本研究擬結(jié)合影像組學分析方法，對NMIBC患者的術(shù)前影像進行分析，實現(xiàn)BC復(fù)發(fā)的術(shù)前準確預(yù)測。

1 材料與方法

1.1 膀胱腫瘤數(shù)據(jù)獲取

選取2016年中山大學第一附屬醫(yī)院收治的28例BC患者的術(shù)前T2WI、DWI與ADC影像數(shù)據(jù)，其中無復(fù)發(fā)22例，復(fù)發(fā)6例。通過醫(yī)師手動勾勒方式，從每位患者的多參數(shù)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像中尋找腫瘤最大的圖層，并從中勾勒出腫瘤感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)。由于T2WI、彌散加權(quán)成像(diffusion- weighted imaging，DWI)與表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)數(shù)據(jù)的灰度范圍差異較大，在進行特征提取前，需對其灰度范圍進行離散化，將其離散到統(tǒng)一灰度級。為此，分別從8個、16個、32個、64個及128個灰度尺度對腫瘤影像進行灰度標準化，如圖1所示。

1.2 特征提取

有研究者對能夠表征腫瘤特性的影像特征進行了總結(jié)，這些影像組學特征包括一階特征、二階特征和高階特征等[13-16]。①一階特征：如直方圖特征，能夠描述整個ROI與圖像灰度的頻率分布密切相關(guān)的全局特性；②二階特征：如基于灰度共生矩陣(gray level cooccurrence matrix，GLCM)的特征，能夠描述圖像灰度局部分布特性；③高階特征：如基于灰度游程長度矩陣(gray level run Length matrices，GLRLM)的特征，能夠很好的描述圖像灰度區(qū)域性分布特性。

本研究從每種模態(tài)的特定灰度級腫瘤ROI中可提取80個特征，其中直方圖特征共8個，GLCM特征共39個，GLRLM特征共33個。每個模態(tài)有5個灰度級圖像，共提取400個特征，三種影像模態(tài)共提取1200個特征，見表1。

1.3 基于SVM-RFE的最優(yōu)特征組合選擇

模型的分類效果會受到特征之間的相關(guān)性和冗余影響[17-18]。因此，合理的特征選擇對提升預(yù)測分類的模型具有十分重要的作用。目前，常用的特征選擇算法有基于雙側(cè)t-test的特征分析與基于支持向量機(SVM)的遞歸特征消除(support vector machine based recursive feature elimination，SVM-RFE)的最優(yōu)子集選擇。基于雙側(cè)t-test的方法是假設(shè)特征與特征之間是相互獨立的，其特征篩選策略完全忽略了特征之間的相關(guān)性，因此特征冗余現(xiàn)象依然存在。基于SVM-RFE方法能將特征子集選擇過程與分類器訓練過程有機結(jié)合起來，充分衡量了特征之間的相關(guān)性，能有效削減特征的冗余，提升模型的預(yù)測效能和穩(wěn)健性[13-14]。因此，本研究采用SVM-RFE方法對提取的特征集進行最優(yōu)特征子集的篩選。

表1 基于T2WI、DWI及ADC模態(tài)的特征提取數(shù)量(個)

表2 各類特征在不同灰度尺度下3種模態(tài)中提取的特征綜合預(yù)測性能比較

1.4 預(yù)測模型構(gòu)建

基于所得的每個ROI的最優(yōu)特征集，構(gòu)建最終的復(fù)發(fā)預(yù)測模型的分類器，并評估其預(yù)測效果(如圖1所示)。本研究使用SVM方法構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)測模型，其基本原理是建立一個超平面將特征集的高維映射加以區(qū)分，其中映射集是用于分類的特征集的一個高維映射[12-14]。在使用時，所有特征需歸一化到[-1，1]區(qū)間，以提高運算效率。本研究采用LIBSVM-3.20軟件包，采用徑向基函數(shù)構(gòu)建分類超平面，并使用Grid Search方法進行參數(shù)尋優(yōu)。考慮到有限的樣本例數(shù)，本研究采用三折交叉驗證并重復(fù)100輪，以充分驗證模型的預(yù)測性能，得到最終平均預(yù)測結(jié)果。預(yù)測效能評價指標包括敏感性、特異性、準確性和AUC。

2 結(jié)果

2.1 模態(tài)選取

為了驗證不同模態(tài)的特征預(yù)測效能，分別對不同灰度尺度下從3種模態(tài)中提取的所有特征的綜合預(yù)測性能進行比較分析，其結(jié)果見表2，如圖2所示。

2.2 SVM-RFE最優(yōu)特征集選取

圖2 不同模態(tài)中提取的所有特征對膀胱復(fù)發(fā)的預(yù)測效果圖

采用RFE-SVM對本研究提取的1200個特征進行遞歸剔除，最終得到由25個特征組成的最優(yōu)特征子集，用于預(yù)測模型簡化與效能提升，如圖3所示。

圖3 基于SVM-RFE的最優(yōu)特征子集選擇過程示圖

2.3 復(fù)發(fā)預(yù)測模型檢測

基于25個特征構(gòu)成的最優(yōu)特征子集，構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)測模型，并對膀胱腫瘤數(shù)據(jù)進行復(fù)發(fā)預(yù)測，其結(jié)果見表3。

表3 基于最優(yōu)特征子集的BC復(fù)發(fā)預(yù)測模型綜合性能分析(%)

3 討論

醫(yī)學影像在BC臨床診斷中彰顯出強大的潛力，Wang等[9]通過對比BC患者術(shù)后的磁共振動態(tài)增強成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE MRI)與DWI信息，發(fā)現(xiàn)DWI序列相比于DCE MRI序列在區(qū)分患者術(shù)后的BC復(fù)發(fā)與炎癥方面表現(xiàn)更好。Wang等[10]進一步的研究發(fā)現(xiàn)：DWI序列在區(qū)別BC與腺性膀胱炎方面也表現(xiàn)優(yōu)異。在比較ADC與標準化表觀彌散系數(shù)(normalized apparent diffusion coefficient，nADC)在評估BC病理分級的潛力時，發(fā)現(xiàn)nADC序列在鑒別BC病理的高低級別上表現(xiàn)更優(yōu)異[11]。然而目前，臨床醫(yī)師還無法通過NMIBC患者的術(shù)前影像對其復(fù)發(fā)的可能性進行預(yù)測。

隨著醫(yī)學影像信息處理技術(shù)的發(fā)展，從影像中挖掘出大量與特定癌癥相關(guān)的影像組學特征，為臨床醫(yī)師提供人眼無法直接獲取的深層信息，輔助其進行癌癥特性診斷，已成為當前的研究熱點。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)，影像特征能夠有效區(qū)分腫瘤與正常膀胱壁組織，從而實現(xiàn)膀胱腫瘤與非腫瘤組織鑒別。在此基礎(chǔ)上，Xu等[13]進一步發(fā)現(xiàn)了多個與BC肌層浸潤相關(guān)的影像特征，初步實現(xiàn)了膀胱浸潤性的術(shù)前預(yù)測。此外，Zhang等[14]還通過對比研究高、低級別膀胱癌的特征差異，找出具有顯著性差異的影像特征，實現(xiàn)了膀胱腫瘤分級的術(shù)前準確預(yù)測。

基于以上分析，本研究主要從以下兩個角度進行：①基于多參數(shù)MRI影像組學特征構(gòu)建的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測模型，進行術(shù)前復(fù)發(fā)預(yù)測；②基于SVM的特征遞歸選擇與分類策略構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)測模型，尋找具有全局最優(yōu)的預(yù)測性的特征子集，提升BC復(fù)發(fā)預(yù)測模型的綜合性能。

在多參數(shù)MRI影像中尋找腫瘤最大的圖層，并從中勾勒出腫瘤ROI，并對每個ROI進行多尺度的離散化。其次，對每種模態(tài)的特定灰度級腫瘤ROI提取直方圖特征、GLCM特征及GLRLM特征，構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)測模型的特征集。DWI與ADC中提取的影像組學特征對BC復(fù)發(fā)預(yù)測的準確性均明顯高于從T2中提取的特征。將以上從T2WI、DWI和ADC的3種模態(tài)中提取的特征相互結(jié)合，并驗證其預(yù)測效果，結(jié)果顯示：其效果明顯遜于單獨使用任何一種模態(tài)的效果。其原因可能是，樣本例數(shù)量較少，其陰性樣本22例，陽性樣本6例，導(dǎo)致特征數(shù)遠大于樣本例數(shù)，尤其是陽性樣本例數(shù)。該現(xiàn)象會造成特征的大量冗余，在分類中產(chǎn)生過飽和等現(xiàn)象，造成嚴重分類誤差。

為了減少特征冗余，降低模型的過擬合程度，從而有效提高模型對BC復(fù)發(fā)預(yù)測的綜合性能與泛化能力，本研究在提取的1200個特征的基礎(chǔ)上，進一步采用RFE-SVM選擇最優(yōu)特征子集，用于定量描述復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)BC的影像差異，從而明顯提高了預(yù)測模型的綜合性能，靈敏度、特異度、準確率和AUC分別提升到83.33%、100%、96.43%和1.0(見表3、如圖3所示)。此外，考慮到復(fù)發(fā)(6例)與未復(fù)發(fā)(22例)樣本的極度不均衡性，該模型較好地抑制了因樣本明顯的非均衡性而對少類樣本造成的預(yù)測偏差，在保持對未復(fù)發(fā)BC預(yù)測良好特異性的同時，可有效增強對復(fù)發(fā)BC的預(yù)測能力。

本研究結(jié)果表明，基于T2WI、DWI及其ADC的影像組學特征，能夠?qū)C患者的復(fù)發(fā)風險進行定量表征，基于多參數(shù)MRI影像組學構(gòu)建的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測模型能夠有效的進行復(fù)發(fā)預(yù)測，基于多參數(shù)MRI的影像組學特征在BC復(fù)發(fā)預(yù)測中具有巨大的潛能。

此外，本研究仍存在一定局限，如原始樣本量偏低，有復(fù)發(fā)樣本和無復(fù)發(fā)的樣本例數(shù)極不均衡。在后續(xù)研究中，將繼續(xù)收集更多符合條件患者的MRI數(shù)據(jù)，可著重增加復(fù)發(fā)樣本的收集力度，在一定程度上引入更加均衡的正、負樣本，對以上模型進行更全面的分析和驗證。