高血壓或糖尿病及二者聯合作用對新發慢性腎臟病的影響

李俊娟，周靖，李慧英，陸春紅，王劍利，黃金杰，魯德江，吳壽嶺

研究表明，世界范圍內慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率為8%～16%[1]；我國成人中CKD的患病率亦高達10.8%[2]，且呈逐漸增高趨勢。高血壓和糖尿病是已知的導致CKD發生的主要原因[3]，且二者存在共病現象。調查顯示，約70%的2型糖尿病患者合并高血壓[4]，約85%的糖尿病合并高血壓患者服用降壓藥物，但血壓＜130/80mmHg者僅有36%。Polonia等[5]發現，高血壓合并糖尿病患者估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)年下降率[(3.3±8.2)ml/(min·1.73m2)]明顯高于單純高血壓患者的eGFR年下降率[(2.4±7.7)ml/(min·1.73m2)]。Torffvit等[6]報道，糖尿病合并高血壓患者的血壓及血糖控制不佳可加速蛋白尿的進展。由此可見，高血壓、糖尿病不僅獨立影響腎功能進展，二者聯合也可能與新發CKD相關[7]。近年來，有研究發現高血壓與糖尿病二者聯合作用可顯著增加心血管事件及全因死亡的風險[8-9]，但是其對CKD的影響鮮見報道。為此，本研究依據開灤研究(注冊號：ChiCTRTNC-11001489)資料分析二者之間的關系。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2006年6月－2007年10月，由開灤醫院、開灤林西醫院、開灤趙各莊醫院、開灤唐家莊醫院、開灤范各莊醫院、開灤呂家坨醫院、開灤荊各莊醫院、開灤林南倉醫院、開灤錢家營醫院、開灤馬家溝醫院、開灤醫院分院(原建設醫院)共11家醫院參加，對開灤在職及離退休職工進行健康體檢，并詳細告知其體檢結果將會用于心腦血管疾病及相關疾病危險因素及干預研究(開灤研究)，并簽署知情同意書。該研究已經通過開灤(集團)有限責任公司醫院醫學倫理委員會審批([2006]醫倫字5號)。共有101 510名職工參加本次健康體檢，其中男81 110名，女20 400名。

1.2 研究方法 ①資料收集：流行病學調查內容、一般體格檢查、身高、體重、腰圍、血壓等的測量參見本課題組已發表的文獻[10]；②質量控制：為避免信息偏倚，統一培訓體檢、檢測人員，各協作醫院嚴格按體檢計劃書執行體檢規程。購置同一型號汞柱式血壓計、體重秤，統一校正，對測量人員進行培訓，統一測量手法，每一醫院原則上由固定人員進行測量。統一購置、使用同一批檢測試劑，使用相同型號生化儀檢測，由專業人員隨批質控。

1.3 相關疾病定義或診斷標準

1.3.1 eGFR 采用兩種族CKD-EPI (chronic kidney disease epidemiology collaboration equation)法計算[11]。女性：肌酐≤62μmol/L時，eGFR=144×(Scr/0.7)–0.329×(0.993)age；肌酐＞62μmol/L時，eGFR=144×(Scr/0.7)–1.209×(0.993)age。男性：肌酐≤80μmol/L時，eGFR=141×(Scr/0.9)–0.411×(0.993)age；肌酐＞80μmol/L時，eGFR=141×(Scr/0.9)–1.209×(0.993)age。

1.3.2 診斷標準 糖尿病診斷標準[12]：2006－2007年度健康體檢空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)≥7.0mmol/L或FBG＜7.0mmol/L但服用降糖藥物或注射胰島素治療者。高血壓診斷根據2010年中國高血壓防治指南的診斷標準[13]：2006－2007年度健康體檢時收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg，或正在服用抗高血壓藥物者。CKD診斷標準：根據2002年美國國家腎臟基金會制定的K/DOQI(kidney disease outcome quality initiative)指南標準[14]。本研究CKD定義：隨訪過程中，每2年對該人群進行一次健康體檢(2008－2009年度、2010－2011年度、2012－2013年度、2014－2015年度)，任意1次健康體檢時eGFR＜60ml/(min·1.73m2)和(或)尿蛋白陽性者。

1.4 入選標準和排除標準 入選標準：①2006－2007年度健康體檢的開灤集團在職及離退休職工；②基線血壓、空腹血糖、血肌酐及尿常規資料完整者。排除標準：①基線eGFR＜60ml/(min·1.73m2)和(或)尿蛋白陽性和(或)尿毒癥患者及正在接受替代治療的患者；②基線有癌癥、心腦血管病史者；③因各種原因均未參加2008－2009年度、2010－2011年度、2012－2013年度、2014－2015年度健康體檢者；④2014－2015年度健康體檢時拒絕抽血、血肌酐及尿常規資料缺失者；⑤未簽署知情同意書者。

1.5 分組 根據研究對象2006－2007年度健康體檢時是否合并高血壓或糖尿病，將研究對象分為血壓及血糖水平正常組、單純高血壓組、單純糖尿病組、高血壓合并糖尿病組。

1.6 生化指標檢測 受試者空腹至少8h，于體檢當日晨起抽取肘靜脈血5ml，離心后取上清檢測FBG、血肌酐、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)。儀器為日立自動化分析儀(7600 auto matic analyzer)，試劑盒由北方生物研究所提供。FBG檢測采用己糖激酶法，變異系數在5.55mmol/L時≤2%，線性上限為33.3mmol/L，試劑盒由中生北控生物科技股份公司提供。血肌酐測定采用酶法，試劑由上海名典生物工程公司提供，批內CV＜10%，批間相對極差＜10%，線性范圍為44～106μmol/L，測定在日立7600型全自動生化儀上進行，操作按試劑說明書嚴格進行，與衛生部質控結果一致，由專業檢驗師進行操作。其余檢測指標測定的具體方法參見本課題組已發表的文獻[10]。尿常規檢測采用尿干化學法+尿沉渣檢測法(H12-MA尿液分析試紙及DIRUI N-600尿液常規檢測分析儀均購自長春迪瑞醫療科技股份有限公司)。尿常規中尿蛋白測定采用半定量法，陰性代表＜15mg/dl，trace代表15～29mg/dl，(?)代表30～300mg/dl，(??)代表300～1000mg/dl，(???)代表＞1000mg/dl。

1.7 統計學處理 每次健康體檢數據均由各醫院終端錄入，通過網絡上傳至開灤醫院計算機室服務器，形成Oracle10.0g數據庫，由程序導出形成DBF格式文件，采用SAS 9.3統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素COX風險比例回歸模型分析不同基線血壓及血糖水平對新發CKD的影響。P＜0.05(雙側檢驗)為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究隊列的確定 2006－2007年度參加開灤集團健康體檢者共101 510例，排除基線血糖、血壓水平資料缺失者6718例、血肌酐及尿蛋白資料缺失者4934例，基線CKD患者3350例，基線有心肌梗死、腦卒中病史者3214例，共83 294例納入隊列研究。排除因各種原因均未參加2008－2009年度、2009－2010年度、2011－2012年度3次健康體檢者15 727例，2014－2015年度血肌酐及尿蛋白水平缺失者16 411例，最終有51 156例對象納入統計分析。

2.2 不同血壓及血糖水平組基線資料情況 在最終納入統計分析的51 156例觀察對象中，男39 156例，女12 000例，年齡50.1±11.6歲。與基線血壓及血糖水平正常組比較，單純高血壓組、單純糖尿病組及高血壓合并糖尿病組的年齡、收縮壓、舒張壓、體重指數、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平差異均有統計學意義(P＜0.01，表1)。

2.3 不同血壓及血糖水平組新發CKD情況2014－2015年度健康體檢結束后，觀察隊列的隨訪時間為(7.3±2.3)年，在納入統計分析的51 156例觀察對象中，新發CKD者為8179例，發病密度為22.19/千人年。血壓及血糖水平正常組、單純高血壓組、單純糖尿病組及高血壓合并糖尿病組的發病密度分別為17.39、27.78、31.39、42.58/千人年，組間比較差異有統計學意義(P＜0.01)。按性別分層后：在男性人群中，新發CKD者為6518例，發病密度為23.27/千人年，4組發病密度分別為18.20、28.29、32.77、44.37/千人年。在女性人群中，新發CKD者為1661例，發病密度為18.78/千人年，4組發病密度分別為15.28、25.37、26.99、36.42/千人年，組間比較差異均有統計學意義(P＜0.01，表2)。

2.4 不同血壓及血糖水平分組對新發CKD影響的多因素COX風險比例回歸分析 以2014－2015年度體檢時是否為新發CKD為因變量，以不同血壓及血糖水平分組等為自變量，采用多因素COX風險比例回歸模型分析不同血壓及血糖水平組新發CKD的風險。模型1為單因素分析，結果顯示：與血壓及血糖水平正常組比較，在總人群中，單純高血壓組、單純糖尿病組及高血壓合并糖尿病組新發CKD的HR值及95%CI分別為1.59(1.51～1.66)、1.77(1.58～1.97)、2.35(2.15～2.56)；在男性人群中，上述3組新發CKD的HR值及95%CI分別為1.55(1.47～1.63)、1.76(1.56～2.00)、2.34(2.12～2.58)；在女性人群中，上述3組新發CKD的HR值及(95%CI)分別為1.64(1.47～1.82)、1.74(1.36～2.22)、2.28(1.87～2.77)，差異均有統計學意義(P＜0.01)。模型2進一步校正性別及年齡，該趨勢與上述結果一致。模型3進一步校正體育鍛煉水平、家庭收入水平、吸煙、飲酒、BMI、TC、LDL-C、HDL-C、使用降壓藥物及降糖藥物情況，該趨勢依然存在，總人群中各組新發CKD的HR值及95%CI分別為1.57(1.49～1.66)、1.67(1.45～1.92)、2.13(1.89～2.39)；男性人群中各組新發CKD的HR值及95%CI分別為1.55(1.46～1.64)、1.68(1.44～1.96)、2.14(1.88～2.43)；女性人群中各組新發CKD的HR值及95%CI分別為1.80(1.58～2.07)、1.61(1.17～2.23)、2.13(1.58～2.88)，且差異均有統計學意義(P＜0.01，表3)。

2.5 敏感性分析結果 為進一步減少高血壓、糖尿病、CKD與血壓及血糖水平的相互影響，分別去除隊列中2008－2009年度新發糖尿病者、新發高血壓者及新發CKD者后進行敏感性分析，結果與上述分析結果一致(表4)。

表1 開灤集團健康體檢者不同血壓及血糖水平組基線資料比較Tab.1 The baseline data grouped according to blood pressure and glucose levels in health examination kailuan population

表2 開灤集團健康體檢者總人群及不同性別人群不同血壓及血糖水平組新發CKD發病密度情況Tab.2 Incidence density of new onset CKD in total population and different gender groups grouped by blood pressure and blood glucose levels in health examination kailuan population

表3 開灤集團健康體檢者不同血壓及血糖水平分組與新發CKD關系的多因素COX風險比例回歸分析[HR(95%CI)]Tab.3 Multivariate COX risk proportional regression analysis of the relationship between different blood pressure and blood glucose levels and new onset CKD in health examination Kailuan population [HR(95%CI)]

表4 開灤集團健康體檢者不同血壓及血糖水平分組與新發CKD關系的多因素COX風險比例回歸敏感性分析結果[HR(95%CI)]Tab.4 Sensitivity analysis: Multivariate COX risk proportional regression analysis of the correlation between different blood pressure and blood glucose levels and new onset CKD in health examination Kailuan population [HR(95%CI)]

3 討 論

目前終末期腎病(end stage kidney disease，ESRD)和CKD患者的數量持續增加[15]。高血壓的高患病率和糖尿病的流行與CKD患病增加密切相關[16]，且高血壓與糖尿病存在共病現象，尤其是當二者控制不佳時將增加CKD發生及進展至ESRD的風險，雖然目前的治療手段可以延緩高血壓-糖尿病腎病(diabetic-hypertensive nephropathy)的進展，但最終大部分患者仍進展為ESRD[17]。因此，探索糖尿病-高血壓與CKD之間的關系迫在眉睫。

本研究發現，單純高血壓組、單純糖尿病組以及高血壓合并糖尿病組CKD的發病密度明顯高于血壓及血糖水平正常組，且高血壓合并糖尿病組CKD的發病密度最高(42.58/千人年)，超過血壓及血糖水平正常組的2倍(17.39/千人年)。同時還發現單純糖尿病組CKD的發病密度(31.39/千人年)超過單純高血壓組(27.78/千人年)，按性別分層后該趨勢一致。該結果與Michishita等[7]的研究結果一致，其隨訪6年后，血壓及血糖水平正常組CKD的發病率為3.4%(5/146)，高血壓組CKD的發病率為16.1%(15/93)，糖尿病組CKD的發病率為23.8%(5/21)，血壓及血糖水平高于正常組CKD的發病率為22.9%(8/35)。由此可見，高血壓及糖尿病不僅單獨影響CKD的發生，二者聯合更會加速CKD的進展。因此，在單純高血壓及單純糖尿病人群中應該早期監測血糖及血壓水平，防止二者聯合現象的出現，盡早干預。除此之外，還應密切監測腎功能及尿常規，尤其是糖尿病人群及高血壓合并糖尿病人群，做到CKD的早發現、早預防。

本研究還發現，在調整了年齡、性別等多個因素后，與血壓及血糖水平正常組相比，單純高血壓組、單純糖尿病組及高血壓合并糖尿病組發生CKD的風險分別增加0.57倍、0.67倍和1.13倍。既往Polonia等[5]研究發現，正常人群eGFR年下降率為0.85ml/(min.1.73m2)，高血壓人群eGFR年下降率為(1.18～2.40)ml/(min.1.73m2)，而高血壓合并糖尿病人群eGFR年下降率為3.30ml/(min.1.73m2)，明顯高于正常人群及單純高血壓人群。同時他們還發現糖尿病是CKD的獨立危險因素，多因素調整后的OR值及95%CI為3.89(2.07～7.31)。Cohen等[18]的研究也指出，除糖尿病外，糖尿病前期[空腹血糖受損(IFG)/葡萄糖耐量受損(IGT)]也會增加CKD的發病風險。同時動物實驗也表明，高血壓合并糖尿病大鼠的尿蛋白排泄率明顯高于單純高血壓及單純糖尿病大鼠[19]，均與本研究結果一致。

本隊列研究發現高血壓、糖尿病及二者聯合與CKD存在關聯，且三者相互影響。我們將隨訪過程中2年內新發CKD、新發高血壓及新發糖尿病患者排除后進一步進行敏感性分析，結果與全人群分析一致。另外，針對本研究中高血壓、糖尿病包括正在服用抗高血壓藥物、降糖藥物或注射胰島素治療的患者，為了說明高血壓、糖尿病早發現早治療對CKD發病風險的重要性，我們根據高血壓人群血壓控制達標與否，糖尿病人群血糖控制達標與否分組進行比較分析，結果發現血壓控制達標組CKD的發病密度降低，且差異有統計學意義，血糖控制達標組CKD的發病密度降低，但未達到統計學差異；多因素COX比例風險模型分析顯示，在單純高血壓組、高血壓合并糖尿病組中，與疾病未控制者相比，疾病控制良好者新發CKD的發病風險下降16%，但是單純糖尿病組中無論疾病控制與否，CKD的發病風險無統計學差異(結果待發表)。在高血壓人群中服用降壓藥如血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑等，對腎功能及減少尿蛋白有一定的保護作用，可使CKD的發病風險下降。但是單純糖尿病人群中，由于疾病控制率偏低，隨訪時間較短(約7年)，雖然疾病控制組發病密度低于未控制組，但尚未出現統計學差異，需進一步對該研究人群進行長期隨訪，關注新發CKD情況，同時也應盡早對血壓及血糖控制不佳及尚未開始治療的人群進行干預。

高血壓聯合糖尿病明顯增加CKD的發病風險，其可能的機制為二者增加氧化應激產物、引起炎癥反應、產生糖基化終末產物和導致血管內皮功能失調等[20]。Ogawa等[21]研究發現在糖尿病人群中應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可減輕氧化應激反應，同時降低尿蛋白。最新動物實驗發現，在糖尿病-高血壓腎病大鼠中，內質網應激及氧化應激標記物水平增加，應用氧膽酸(內質網應激抑制劑)6周后，糖尿病-高血壓腎病大鼠血壓降低[(135±4)mmHgvs.(151±4)mmHg]、白蛋白排泄率下降、氧化應激標記物下降、腎小球損傷改善，同時GFR水平升高[19]。

本研究為國內罕見報道的高血壓及糖尿病聯合作用對CKD影響的大規模隊列研究，但也存在不足之處：首先，該研究僅依據2006－2007年度健康體檢單次FBG水平診斷糖尿病，未進行口服糖耐量試驗(OGTT)進一步確診，很可能低估了糖尿病對CKD的風險，但是WHO認為在大規模的流行病學研究中可以使用一次FBG結果，且國內外諸多大規模研究均采用此診斷方法。其次，隨訪時間較短，服用降壓藥、降糖藥種類未進行分類，以至于不能確定服藥控制高血壓、糖尿病是否可降低CKD的發病風險。最后，本研究對象男性多于女性，男女比例不均衡可能會對結果有一定影響，為此分性別進行深入對比，結果顯示趨勢一致。本研究樣本量大，隨訪時間長，隊列相對固定，為CKD的早期防治提供了流行病學依據，可為慢性病防控策略和干預措施的制訂提供科學依據。